Deletirani protein kolorektumskog karcinoma, znan i kao DCC, je protein koji je kod ljudi kodiran genom DCC. Odavno je uplitan u rak debelog crijeva.
Odkad je prvi put otkriven u studiji kolorektumskog karcinoma 1990, bio je u fokusu značajnog broja istraživanja. DCC je godinama imao kontroverzno mjesto kao gen supresije tumora i dobro je poznat kao receptor provodljivost aksona, koji reagira na netrin-1.
U novije vrijeme DCC je okarakteriziran kao receptor ovisnosti, a iznesene su mnoge hipoteze koje su oživile interes za kandidaturu DCC kao gena za supresiju tumora, jer to može biti ovisno o ligandu koji se često epigenetički utišava.
Gen DCC nalazi se na lokusu 18q21.3 i ima ukupno 57 mogućih egzona i 43 moguća introna. Ovo teorijski rezultira sa 13 pravilno prerađenih, navodno dobrih proteina. Dužina polipeptidnog lanca je 1.447 aminokiselina, a molekulska težina — 158.457.AceView: Homo sapiens complex locus DCC, encoding deleted in colorectal carcinoma Tipskii DCC protein ima jedan signalni motiv peptida i jedanaest domena, uključujući višestruke domene slične imunoglobulinu, transmembranski domen i nekoliko domena fibronektina tipa 3.
DCC ima vanćelijska mjesta vezanja i za netrin-1 i za heparin. Smatra se da je heparin-sulfat takođe prisutan tokom nevrnog rasta, kao tip kofaktora za aksonsko provođenje. Pokazano je da DCC unutarćelijski ima mjesto proteolize kaspaze-3 na Asp 1290.
DCC i neogenin, dva od netrin-1 receptora, nedavno su pokazali da imaju mjesta za fosforilaciju tirozina (na Y1420 na DCC) i vjerovatno stupaju u interakciju sa porodicom Src kinaze u regulaciji odgovora na netrin-1.
Aminokiselinska sekvenca Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
1020304050 MENSLRCVWVPKLAFVLFGASLFSAHLQVTGFQIKAFTALRFLSEPSDAV TMRGGNVLLDCSAESDRGVPVIKWKKDGIHLALGMDERKQQLSNGSLLIQ NILHSRHHKPDEGLYQCEASLGDSGSIISRTAKVAVAGPLRFLSQTESVT AFMGDTVLLKCEVIGEPMPTIHWQKNQQDLTPIPGDSRVVVLPSGALQIS RLQPGDIGIYRCSARNPASSRTGNEAEVRILSDPGLHRQLYFLQRPSNVV AIEGKDAVLECCVSGYPPPSFTWLRGEEVIQLRSKKYSLLGGSNLLISNV TDDDSGMYTCVVTYKNENISASAELTVLVPPWFLNHPSNLYAYESMDIEF ECTVSGKPVPTVNWMKNGDVVIPSDYFQIVGGSNLRILGVVKSDEGFYQC VAENEAGNAQTSAQLIVPKPAIPSSSVLPSAPRDVVPVLVSSRFVRLSWR PPAEAKGNIQTFTVFFSREGDNRERALNTTQPGSLQLTVGNLKPEAMYTF RVVAYNEWGPGESSQPIKVATQPELQVPGPVENLQAVSTSPTSILITWEP PAYANGPVQGYRLFCTEVSTGKEQNIEVDGLSYKLEGLKKFTEYSLRFLA YNRYGPGVSTDDITVVTLSDVPSAPPQNVSLEVVNSRSIKVSWLPPPSGT QNGFITGYKIRHRKTTRRGEMETLEPNNLWYLFTGLEKGSQYSFQVSAMT VNGTGPPSNWYTAETPENDLDESQVPDQPSSLHVRPQTNCIIMSWTPPLN PNIVVRGYIIGYGVGSPYAETVRVDSKQRYYSIERLESSSHYVISLKAFN NAGEGVPLYESATTRSITDPTDPVDYYPLLDDFPTSVPDLSTPMLPPVGV QAVALTHDAVRVSWADNSVPKNQKTSEVRLYTVRWRTSFSASAKYKSEDT TSLSYTATGLKPNTMYEFSVMVTKNRRSSTWSMTAHATTYEAAPTSAPKD LTVITREGKPRAVIVSWQPPLEANGKITAYILFYTLDKNIPIDDWIMETI SGDRLTHQIMDLNLDTMYYFRIQARNSKGVGPLSDPILFRTLKVEHPDKM ANDQGRHGDGGYWPVDTNLIDRSTLNEPPIGQMHPPHGSVTPQKNSNLLV IIVVTVGVITVLVVVIVAVICTRRSSAQQRKKRATHSAGKRKGSQKDLRP PDLWIHHEEMEMKNIEKPSGTDPAGRDSPIQSCQDLTPVSHSQSETQLGS KSTSHSGQDTEEAGSSMSTLERSLAARRAPRAKLMIPMDAQSNNPAVVSA IPVPTLESAQYPGILPSPTCGYPHPQFTLRPVPFPTLSVDRGFGAGRSQS VSEGPTTQQPPMLPPSQPEHSSSEEAPSRTIPTACVRPTHPLRSFANPLL PPPMSAIEPKVPYTPLLSQPGPTLPKTHVKTASLGLAGKARSPLLPVSVP TAPEVSEESHKPTEDSANVYEQDDLSEQMASLEGLMKQLNAITGSAF
Uloga u raku
Jedna od najčešćih genetičkih abnormalnosti koja se javlja u uznapredovalom raku debelog crijeva je gubitak heterozigotnosti (LOH) DCC u regiji 18q21.
DCC u receptoru za netrin-1 i za neke druge, vjeruje se da je uslovni gen za supresiju tumora, što znači da normalno sprečava rast ćelija u odsustvu netrina-1. Vjeruje se da eliminacija DCC nije ključna genetička promjena u stvaranju tumora, već jedna od mnogih koje mogu promovirati postojeći rast tumora. Moguća uloga DCC-a u migraciji ćelija karcinoma je u procesu karakterizacije.
Iako nedavni rezultati čine prilično vjerojatnim da je DCC uključen u biologiju nekoliko karcinoma, opseg njegove uključenosti i detalji o tome kako djeluju još uvijek se proučavaju.
Normalna funkcija u supresiji i apoptozi tumora
Kada nije vezan za netrin-1, unutarćelijski domen DCC-a se cijepa pomoću kaspaza i inducira apoptozu na putu koji ovisi o kaspazi-9. Ovaj domen ne odgovara poznatom motivu regrutiranja kaspaze ili domenu sekvence ćelijke smrti, ali je potreban za iniciranje apoptoze. Teoretizirano je da domen djeluje kao skela za angažiranje i aktiviranje kaspaze-9 i kaspaze-3. Ovaj put DCC-apoptoze ne ovisi ni o putu mitohondrijske apoptoze, ni o putu receptora ćelijske smrti/kaspaze-8. U nedostatku liganda, DCC stupa u interakciju sa kaspazom-9 (vjerovatno putem neidentificiranog proteinskog adaptera) i promovira skup kompleksa koji aktivira kaspazu. To uzrokuje aktivaciju kaspaze-3, preko kaspazu-9 i pokreće apoptozu bez stvaranja apoptosoma ili oslobađanja citohroma c. To implicira da DCC regulira novi put za aktivaciju kaspaze i da je onaj koji je nezavisan od apoptosoma.
Da bi se ovo stavilo u kontekst bioloških sistema, potrebna je određena fiziologija. U gastrointestinalnom traktu, epitelne ćelije se umnožavaju i brzo umiru. Podjela ovih ćelija događa se u osnovi resica, a one se potiskuju prema gore, naknadnim diobama, do vrha, gdje ulaze u apoptozu i odlijevaju se u lumen. Netrin-1 se proizvodi u osnovi resica, pa je prisutan njegov gradijent, koji je najslabiji na vrhu. U normalnom fiziološkom procesu, prisustvo netrina-1 inhibira DCC-posredovanu ćelijsku smrt dok epitelna ćelija ne dođe do vrha resice, gdje tada nevezani DCC pokreće apoptozu. U stanju karcinoma, odsustvo DCC sprečava gradijent da djeluje na ćeliju, što čini vjerovatnijim da će i dalje opstati.
Uloga DCC-a kao supresora tumora vezana je za karakteristike zavisnosti receptora. Kada nije vezan netrin-1, DCC inducira ćelijsku smrt epitelnih ćelija. Pored gubitka heterozigotnosti DCC-a, ovaj mehanizam apoptoze može se izbjeći i u malignim procesima prekomjernom ekspresijom netrina.
Mehanizam delecije
Prvobitno se vjerovalo da postoje dva glavna puta u stvaranju kolorektumskog karcinoma. Prvi je bio put hromosomske nestabilnosti, za koji se mislilo da je odgovoran za napredovanje adenoma do karcinoma, koji je karakteriziran gubitkom heterozigotnosti (LOH) na hromosomskim pozicijama 5q, 17p i 18q. Smatralo se da je drugi put mikrosatelitska nestabilnost, koji karakterizira povećanje ili smanjenje broja tandemskih ponavljanja jednostavnih sekvenci DNK. Ovaj tip nestabilnosti povezan je sa nekim specifičnim mutacijama, uključujući gene koji su uključeni u neusklađenosti DNK i, začudo, transformišući faktor rasta-beta. U novije vrijeme, u oblasti kolorektalnog karcinoma priznali su da je stvaranje raka mnogo složenije, ali geni povezani sa rakom i dalje imaju tendenciju da se kategoriziraju kao hromosomski ili mikrosatelitski geni nestabilnosti.
DCC bi spadao u kategoriju hromosomske nestabilnosti. Hromosomsko područje 18q pokazuje postojani LOH gotovo dvadeset godina. Otprilike 70% primarnih karcinoma debelog crijeva pokazuje LOH u ovoj regiji, a procenat se povećava kada se porede rani sa uznapredovalim karcinomima. Ovaj porast gubitka DCC u uznapredovalom raku može ukazati na to da je gubitak DCC važniji za progresiju tumora nego formiranje tumora. Međutim, regija 18q nije samo mjesto DCC-a, a mnoge su studije u sukobu kada izvještavaju da li se 18q LOH može pripisati DCC-u ili drugim kandidatima za supresore tumora u susjednim područjima. Mnoge recenzije odbijaju komentirati DCC zbog njegove povijesti sukobljenih informacija, navodeći da je potrebno dodatno proučavanje.
LOH hromosoma 18 ima tendenciju da se javlja u klasterima. Jedna od glavnih grupa nalazi se na 18q21, što se slaže s lokacijom DCC-a. Ova skupina uključuje marker D18S51, a uz nju su lokusi D18S1109 i D18S68. Ovaj segment obuhvata 7,64 kb, što je relativno velik dio DNK koji lahko može obuhvatiti više od jednog gena za supresiju tumora.
Značajna razlika između ekspresije DCC i 18q21 LOH otkrivena je 1997. Studije su otkrile da više tumora ima smanjenu ekspresiju DCC nego što se može objasniti LOH ili MSI, što ukazuje da je na djelu drugi mehanizam. Ovo zapažanje je vjerovatno objašnjeno kada je izvedena epigenetička analiza.
Epigenetika
Gubitak DCC u raku debelog crijeva prvenstveno se javlja hromosomskom nestabilnošću, a samo mali procenat uključuje epigenetičko prigušivanje.
Epigenetičko utišavanje DCC-a hipermetilacijom promotora pokazalo se značajnim faktorom u drugim tipovima karcinoma. U karcinomu skvamoznih ćelija glave i vrata, 77,3% uzoraka tumora ispoljilo je hipermetilaciju DCC promotora u odnosu na 0,8% u uzorcima nekancerozne pljuvačke. Slični rezultati viđeni su kod raka dojke, akutne limfoblastne leukemije i nekoliko drugih.
Metastaze
Povećanje procenta gubitka heterozigotnosti hromosomskog srgmenta 18q21 već dugo sugerira da bi DCC mogao biti uključen u napredovanje benignih adenoma u maligne karcinome. Nedavno je utvrđeno da DCC suzbija metastaze u eksperimentalnom okruženju, ali mehanizam za to još nije predložen.
Farmakologija
Na ovom spoju, DCC nije farmaceutska meta. Kako DCC nije prekomjerno izražen u raku i prisutan je u cijelom tijelu, tako se ne smatra dobrom metom za većinu vrsta lijekova protiv raka.
DCC se eksprimira na vrlo niskim nivoima kroz veći dio tijela, ali na višim u mnogim dijelovima mozga, posebno u dopaminskim neuronima. Nedavno je pokazano da režim senzibilizacije amfetamina uzrokuje izrazito povećane nivoe ekspresije DCC i UNC-5 na tijelima neuronskih ćelija. To može ukazivati na to da su receptori za netrin-1 uključeni u trajne efekte izloženosti stimulativnim lijekovima poput amfetamina i mogu imati neku terapeutsku vrijednost na polju tolerancije na lijekove.
Interakcije Pokazalo se da deletirani protein u kolorektumskom karcinomu ima interakcije sa:
APPL1, Androgeni receptor, Kaspaza 3, MAZ, NTN1 i PTK2.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi KEGG pathway for colorectal cancer KEGG pathway for axon guidance Brain Briefings website - article on axon guidance BC Cancer Agency - information on colorectal cancer
Kategorija:Receptori Kategorija:Geni na hromosomu 18 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika