Definicija i simptomi Osteogenesis imperfecta (OI), znana i kao bolest krhkih kostiju, jest grupa genetičkih poremećaja koji pretežno pogađaju kosti. Rezultat je da se kosti lahko pucaju. Težina može biti blaga do teška. The severity may be mild to severe. Ostali simptomi mogu uključivati plavu nijansu bionjače, nizak rast, hipermobilnost zglobovalabave zglobove, gubitak sluha, probleme s disanjem i sa zubima. Komplikacije mogu obuhvavatati disekciju vratne arterije, uključujući i disekciju aorte.
Uzroci i dijagnoza Osnovni mehanizam je obično problem sa vezivnim tkivom zbog nedostatka kolagena tipa I. To se događa u više od 90% slučajeva zbog mutacija u genima COL1A1 ili COL1A2. Ovi genetički problemi često su naslijeđeni od roditelja osobe u autosomno dominantnom obrascuili se javljaju s novom mutacijom. Postoji najmanje osam glavnih tipova, s tim da je tip I najmanje težak, a tip II najteži. Dijagnoza često zasniva se na simptomima i može se potvrditi analizom kolagena ili testiranjem DNK.
Liječenje i prognoza Ne postoji lijek. Održavanje zdravog načina života vježbanjem i izbjegavanjem pušenja može pomoći u sprečavanju prijeloma. Liječenje može uključivati njegu slomljenih kostiju, lijekove protiv bolova, fizioterapiju , ograde ili invalidska kolica i operacija. Za njihovo učvršćivanje može se uraditi vrsta operacije kojom se metalne šipke provlače kroz duge kosti. Okvirni dokazi podržavaju upotrebu lijekova tipa bisfosfonata.
Znaci i simptomi Vezivna tkiva OI uzrokuje vrlo tanke krvne sudove, a može rezultirati i lahkim modricama. Slabljenje mišića rezultirat će deformacijama kostiju i problemima.
Sluh Oko 50% odraslih sa OI ima značajan gubitak sluha, često pod utjecajem ranijeg gubitka sluha u odnosu na opću populaciju. Gubitak sluha kod OI može i ne mora biti povezan sa vidljivim deformacijama slušnih koščica i unutrašnjeg uha. Gubitak sluha često započinje između druge i četvrte decenije života, a može biti provodne, senzorinervne ili mješovite prirode.
Neurološki OI je povezan s nizom neuroloških abnormalnosti, koje obično uključuju centralni živčani sistem, zbog deformacije skeletnih struktura koje ga obavijaju. Neurološke komplikacije mogu negativno uticati na životni vijek, a možda će biti potrebna neurohirurška intervencija, kako bi se ispravile teške komplikacije.
Gastrointestinalni Prema dvije studije na ispitanicima pogođenim OI, može biti povezana s ponavljajućim bolovima u trbuhu i hroničnim zatvorom.
Podtipovi Postoji najmanje devet različitih tipova OI. Tip I je najčešći. Simptomi se razlikuju od osobe do osobe.
Tip Opis Gen OMIM Model nasljeđivanja Incidencija I Blagi Nulti alel COL1A1 Autosomno dominantni, 60% de novo 1 in 30,000 II Teška i obično smrtonosan u perinatusnom razdoblju COL1A1, COL1A2, (IIA), (IIB) Autosomno dominantni, ~100% de novo 1 in 40,000 Last Update: February 3, 2019. to 1 in 100,000 III Smatra se progresivnim i deformirajućim COL1A1, COL1A2 Autosomno dominantni, ~100% de novo 1 in 60,000 IV Deformirajući, ali sa normalnim bionjačama većim dijelom vremena COL1A1, COL1A2 Autosomno dominantni, 60% de novo V Ima ista klinička obilježja kao IV, ali ima jedinstvene histološke nalaze ("mrežoliki") IFITM5 Autosomno dominantni VI Ima ista klinička obilježja kao IV, ali ima jedinstvene histološke nalaze ("riblja krljušt") SERPINF1 Autosomno recesivni VII Udružen sa hrsksvično-pridruženim proteinom CRTAP Autosomno recesivni VIII Težak do smrtonosan, povezana s proteinom leprelanom LEPRE1, P3H1 Autosomno recesivni IX PPIB Autosomno recesivni
Tip I thumb|Plava bionjača kod osteogenesis imperfecta Kolagen je normalnog kvaliteta, ali se proizvodi u nedovoljnim količinama. Kosti se lahko lome Mali pršljenovi Labavi zglobovi Slab mišićni tonus Promjena boje na bjeloočnici (bjeloočnice), obično im daje plavo-sivu boju. Plavo-siva boja bjeloočnice posljedica je osnovnog horoidnog pigmenta koji se probija. To je zbog toga što su bjeloočnice tanje od normalnih, jer se oštećeni kolagen tipa I ne stvara pravilno. Rani gubitak sluha kod neke djece Lagano izbočenje očiju
Definirani su IA i IB, da se razlikuju po odsutnosti/prisutnosti dentinogeneze imperfecta (koju karakteriziraju opalescentni zubi; odsutna u IA, prisutna u IB). Očekivano trajanje života je malo smanjeno u odnosu na opću populaciju zbog mogućnosti fatalnih prijeloma kostiju i komplikacija povezanih s OI tipa I, kao što je bazilarna invaginacija.
Tip II Kolagen nije dovoljnog kvaliteta ili količine. Većina slučajeva rezultira smrću u prvoj godini života zbog respiratornog zatajenja ili unutarlobanjskog krvarenja Teški respiratorni problemi zbog nerazvijenih pluća Teška deformacija kostiju i nizak rast
Tip II može se dalje klasificirati u skupine A, B i C, koje se razlikuju radiografskom procjenom dugih kostiju i rebara. Tip IIA pokazuje široke i kratke duge kosti sa širokim i zrnastim rebrima. Tip IIB ima široke i kratke duge kosti s tankim rebrima, koja imaju malo ili nimalo zrna. Tip IIC je sa tankim i dužim dugim kostima, s tankim i zrnastim rebrima.
Tip III Kolagen je nepropisno formiran, stvara se dovoljno kolagena, ali je neispravan. Kosti se lahko lome, ponekad i prije rođenja Deformacija kosti, često teška Mogući problemi s dišnim sistemom Niskog rasta, zakrivljenost kičme i ponekad rebrasti prsten u obliku bačve Trouglasto licePage 771 in: Labavi zglobovi (dvostruko spojeni) Slab tonus mišića na rukama i nogama Promjena boje na bionjačama (plave) Moguć je rani gubitak sluha
Tip III razlikuje se među ostalim klasifikacijama kao tip "progresivne deformacije", u kojem novorođenče ima blage simptome pri rođenju i razvija gore spomenute simptome tokom života. Životni vijek može biti normalan, iako s ozbiljnim fizičkim hendikepom.
Tip IV Količina kolagena je dovoljna, ali nije dovoljno kvalitetan Kosti se lahko lome, posebno prije puberteta Nizak rast, zakrivljenosti kičme i grudnog koša u obliku bačve Deformacija kostiju je blaga do umjerena Rani gubitak sluha
Slično tipu I, tip IV može se dalje klasificirati u tipove IVA i IVB koje karakterizira odsutnost (IVA) ili prisutnost (IVB) dentinogenesis imperfecta.
Tip V thumb|120px|RTG desne noge u novorođenčeta s OI tipom V. Postoje donekle deformirane duge kosti (uglavnom femur) s proširenim metafizama. Postoji korteksni prijelom fibule.
Imajući iste kliničke značajke kao tip IV, histološki se razlikuje po izgledu kostiju poput mrežaste strukture. Nadalje, karakteriziran je "V trozvukom" koji se sastoji od (a) radio-neprozirne trake uz ploče za rast, (b) hipertrofiranih žuljeva na mjestima prijeloma i (c) &kalcifikacije radio-ulnine međukostne membrane.
OI Tip V obilježen je kalcifikacijama membrane između dviju kostiju podlaktice, što otežava okretanje zgloba. Sljedeći simptom su abnormalno velike količine popravnog tkiva (hiperplazijski kalus) na mjestu prijeloma. Ostale značajke ovog stanja uključuju radijalno iščašenje glave, naklon dugih kostiju i mješoviti gubitak sluha. Bar neki slučajevi ovog tipa uzrokovani su mutacijama gena "IFITM5".
Tip VI S istim kliničkim značajkama kao i tip IV, histološki se razlikuje po izgledu kostiju poput "riblje ljuske". Nedavno je utvrđeno da je tip VI uzrokovan gubitkom mutacije funkcije u genu SERPINF1 . SERPINF1 , član porodice serpina, poznat je i kao faktor izveden iz pigmentnog epitela (PEDF), najmoćniji endogeni antiangiogeni faktor kod sisara.
Tip VII Godine 2006. otkriven je recesivni oblik zvani "Tip VII" (fenotip težak do smrtonosnog). Do sada se činilo da je ograničen na autohtono pleme zvano Prvi narodi u Quebecu. Ovaj tip uzrokuju mutecije gena CRTAP.Genetics Home Reference : Genetic Conditions > Osteogenesis imperfecta (Reviewed November 2007)
Tip VIII OI uzrokovana mutacijom gena LEPRE1 klasificirana je kao tip VIII.
Tip IX
Osteogenesis imperfecta tipa IX (OI9) uzrokovana je homozigotnom ili složenom heterozigotnom mutacijom u genu PPIB na hromosomu 15q22.
Tip X
Uzrokovan je homozigotnom mutacijom gena SERPINH na hromosomu 11q13.
Tip XI OI izazvana mutacijama FKBP10 na hromosomu 17q21. The mutations cause a decrease in secretion of trimeric procollagen molecules. These mutations can also cause autosomal recessive Bruck syndrome which is similar to OI.
Tip XII OI uzrokovana okvirnom mutacijom u SP7. Ova mutacija uzrokuje deformacije kostiju, prijelome i odgođenu nicanje zuba.
Tip XIII OI uzrokovana mutacijom gena koštanog morfogenog proteina 1 (BMP1). Ova mutacija uzrokuje ponavljane prijelome, visoku koštanu masu i hiperekstenzivne zglobove.
Tip XIV OI uzrokovana mutacijama gena TMEM38B. Ova mutacija uzrokuje ponovljene prijelome i osteopeniju.
Tip XV OI uzrokovana homozigotnim ili složenim heterozigotnim mutacijama u genu WNT1 na hromosomu 12q13. Autosomno je recesivan.
Tip XVI OI uzrokovana mutacijama u genu CREB3L1. Ova mutacija uzrokuje prenatusni početak ponavljajućih prijeloma rebara i dugih kostiju, demineralizaciju, smanjeno okoštavanje lobanje i plave bionjače. Članovi porodice koji su heterozigotni za OI XVI, ogu imati ponovljene prijelome, osteopeniju i plave sklere.
Tip XVII OI uzrokovana homozigotnom mutacijom gena SPARC na hromosomu 5q33.
Tip XVIII
OI uzrokovana homozigotnom mutacijom gena FAM46A na hromosomu 6, regija 6q14. Karakteriziran prirođenim naklonom dugih kostiju, krhkih kostiju, plavih bionjača, pršnjenskog kolapsa i višestrukih prijeloma u prvim godinama života.
Ostali Objevljeno je da porodica s recesivnom osteogenesis imperfecta ima mutaciju gena TMEM38B na hromosomu 9. Ovaj gen kodira TRIC-B, komponentu TRIC-a, monovalentnog kationski specifičnog kanala koji sudjeluje u oslobađanju kalcija iz unutarćelijskih zaliha.
Jako je vjerojatno da postoje i drugi geni povezani s ovom bolešću koji tek trebaju biti prijavljeni.
Genetika Osteogenesis imperfecta je genetički poremećaj koji uzrokuje povećanje pojave prijeloma kostiju i defekte kolagena. Glavni uzroci nastanka poremećaja rezultat su mutacija gena COL1A1 i COL1A2, koji su odgovorni za proizvodnju kolagena 1. Otprilike 90% ljudi s OI heterozigotno je zbog mutacija gena i COL1A1 i COL1A2. Postoji nekoliko faktora koji su posljedica dominantnog oblika OI poremećaja. Uključuju: unutarćelijski stres, abnormalnu mineralizaciju tkiva, abnormalne interakcije ćelija-ćelija, abnormalne interakcije ćelija-matrica, narušenu strukturu ćelijskog matriksa i poremećaje između nekolagenih proteina i kolagena. Prethodna istraživanja dovela su do uvjerenja da je OI bio autosomno dominantni poremećaj s nekoliko drugih varijacija u genomima. Međutim, u posljednjih nekoliko godina identificirani su i autosomno recesivni oblici poremećaja. Recesivni oblici OI u velikoj su mjeri povezani s oštećenjima kolagenih pratitelja odgovornih za proizvodnju prokolagena i skupljanje srodnih proteina. Primjeri kolagenih šaperon koji su oštećeni u bolesnika s OI uključuju šaperon HSP47 (Cole-Carpenterov sindrom) i FKBP65. Mutacije ovih šaperona rezultiraju nepravilnim uzorkom transkripcije u proteinima kolagena 1, što uzrokuje recesivni oblik poremećaja. Postoje tri značajna tipa OI koji su rezultat mutacija kolagenskog kompleksnog prolila 3-hidroksilacije (komponente CRTAP, P3H1 i CyPB). Te komponente odgovorne su za modifikaciju kolagena a1 (l) Pro986. Mutacije u drugim genima, kao što su SP7, SERPINF1, TMEM38B i BMP1 također mogu dovesti do nepravilno oblikovanih proteina i enzima koji rezultiraju recesivnim oblikom osteogenesis imperfecta. Sada postoje veze do defekata u drugim proteinima, uzrokovanih genetičkim mutacijama, u rasponu od funkcije od strukturnih do enzimskih proteina. Veza između proteina kao što je faktor izveden iz pigmentnog epitela (PEDF) i koštano ograničeni interferonski transmembranski protein (BRIL) uzroci su osteoporoze tipa V i VI imperfecta.
Patofiziologija