Nogin, poznat i kao NOG, je protein koji je uključen u razvoj mnogih tjelesnih tkiva, uključujući nervno, mišiće i kosti. Kod ljudi kodiran je genom i NOG. Aminokiselinska sekvenca ljudskog nogina vrlo je homologna odgovarajućojsekvenci pacova, miša i kandžaste žabe (rod vodenih žaba).
Nogin je inhibitor nekoliko morfogenetskih proteina kostiju (BMP): inhibira najmanje BMP2, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP13 i BMP14.
Ime proteina, što je slengovska riječ na engleskom jeziku za "glava", nastalo je u odnosu na njegovu sposobnost stvaranja embriona s velikim glavama kada su izloženi visokim koncentracijama.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 232 aminokiseline, a molekulska težina 25.774 Da. 1020304050 MERCPSLGVTLYALVVVLGLRATPAGGQHYLHIRPAPSDNLPLVDLIEHP DPIFDPKEKDLNETLLRSLLGGHYDPGFMATSPPEDRPGGGGGAAGGAED LAELDQLLRQRPSGAMPSEIKGLEFSEGLAQGKKQRLSKKLRRKLQMWLW SQTFCPVLYAWNDLGSRFWPRYVKVGSCFSKRSCSVPEGMVCKPSKSVHL TVLRWRCQRRGGQRCGWIPIQYPIISECKCSC
Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Funkcija
Nogin je signalna molekula koja igra važnu ulogu u podsticanju somitnih obrazaca embriona u razvoju. Otpušta se iz notohorde i regulira razvijajući morfogeni protein koštiju (BMP4). Odsustvo BMP4 utiče na obrasce nervne cijevi i somita s nervne ploče u embrionu u razvoju. Također uzrokuje stvaranje glave i drugih leđnih struktura.
Funkcija nogina potrebna je za ispravan razvoj živčanog sistema, somita i skeleta. Eksperimenti na miševima pokazali su da ima ulogu i u učenju, spoznaji razviju kostiju, i spajanju nervne cijevi. Heterozigotna misens mutacije u genu nogina može prouzrokovati deformacije kao što su fuzije zglobova i sindromi kao što je multipla sinostoza, sindrom (SYNS1) i proksimalni simfalangizam (SIM1). SYNS1 se razlikuje od SYM1, uzrokujući fuzije kukova i kičmenih pršljenova. Embrion može razviti i kraće kosti, propustiti bilo koji koštani element ili mu nedostajati više zglobnih dijelova.
Povećani nivoi nogina u plazmi zabilježeni su kod gojaznih miševa i kod pacijenata s BMI|indeksom tjelesne mase]] preko 27. Pored toga, pokazano je da iscrpljivanje nogina u masnom tkivu dovodi do gojaznosti.
Mehanizam djelovanja
Izlučeni polipeptidni nogin, kodiran genom NOG, veže i inaktivira članove transformirajućeg faktora rasta beta (TGF-beta) proteinske signalne superporodice, kao što je morfogenetski protein kosti -4 (BMP4).
Difuzijom kroz vanćelijske matrice efikasnije od članova TGF-beta superfamilije, nogin može imati glavnu ulogu u stvaranju morfogenih gradijenata. Čini se da nogin ima plejotropne efekte, kako u ranom razvoju, tako i u kasnijim fazama.
Model nokauta
Studija modela nokaut-miša pratila je u kojoj je mjeri odsustvo nogina uticalo na razvoj embriona. Fokus studije bio je na formiranju uha i njegovoj ulozi u provodnom gubitku sluha. Unutrašnje uho pretrpjelo je višestruke deformacije. zahvatajući pužnjični kanal, polukružne kanale i dijelove očne jabučice. Pokazalo se da je i noginovo učešće u malformacijama indirektno, preko interakcijed s notokordom i nervnom osovinom. Prevrtanje notohorda i dezorijentacija tjelesne osi rezultira kaudalnim pomakom stražnjeg mozga u embrionskom planu tijela. Glavne signalne molekule iz rombomernih struktura zadnjeg mozga nisu mogli pravilno inducirati stvaranje unutrašnjeg uha. Ovo je odražavalo reguliranje BMP-a noginom kao glavnim izvorom deformacije, umjesto da nogin direktno utiče na razvoj unutrašnjeg uha.
Specifični modeli nokauta stvoreni su sistemom Cre-lox. Model koji nogin eksprimira konkretno u adipocitima omogućio je da se utvrdi da također ima ulogu u masnom tkivu: njegovo iscrpljivanje u adipocitima uzrokuje promjene u strukturi i smeđeg i bijelog masnog tkiva, zajedno sa disfunkcijama smeđeg (poremećena termogeneza i β-oksidacija) koja rezultira dramatičnim povećanjem tjelesne težine i postotka tjelesne masti što uzrokuje promjene u lipidnom profilu i jetri; efekti se razlikuju ovisno o spolu.
Klinički značaj Noginski proteini imaju ulogu u izvođenju specijaliziranih ćelija specifičnih za klicni sloj. Stvaranje neuronskih tkiva, notohorda, folikula dlake i očnih struktura proizlazi iz ektodermmnog klicnog sloja. Noginska aktivnost u mezodermu ustupa mjesto formiranju hrskavice, rasta kostiju i mišića, a u endodermu uključen je u razvoj pluća.
Prisustvo nogina jako utječe na rani kraniofacijalni razvoj, u skladu sa njegovim višestrukim potrebama specifičnim za tkivo. Nogin utiče na stvaranje i rast nepca, donje vilice i lobanje, interakcijom sa stanama nervog grebena. Pokazalo se da miševi s nedostatkom NOG gena imaju izraslinu donje vilice i rascjep nepca. Sljedeća kraniofacijalna deformacija zbog odsutnosti nogina je provodni gubitak sluha, uzrokovan nekontroliranim izrastanjem i namotavanjem pužničnog kanala.
Nedavno je identificirano nekoliko heterozigotnih pogrešnih mutacija ljudskih NOG mutacija u nepovezanim porodicama sa proksimalnim simfalangizmom (SYM1) i sindromom multiplih sinostoza (SYNS1); i SYM1 i SYNS1 imaju glavno svojstvo višestruke fuzije zglobova i mapiraju se u isto područje na hromosomu 17 (17q22) kao NOG. Ove mutacije ukazuju na funkcionalnu haploinsuficijenciju gdje su homozigot ni oblici embriona smrtonosni.
Sve ove NOG mutacije promijenile su evolucijski konzervirane aminokiselinske ostatke.
Mutacije ovog gena povezane su s abnormalnostima srednjeg uha.Lindquist NR, Appelbaum EN, Acharya A, Vrabec JT, Leal SM, Schrauwen I (2019) A start codon variant in NOG underlies symphalangism and ossicular chain malformations affecting both the incus and the stapes. Case Rep Genet 2019:2836263
Otkriće
Nogin je prvobitno bio izoliran iz roda vodenih žaba Xenopus. Otkriće se temeljilo na sposobnosti organizma da obnovi normalnu leđno-trbušnu osovinu tijela u embrionima koji su vještački podvrgnuti ventilaciji ultraljubičastim tretmanima. Nogin je otkriven u laboratoriji Richarda M. Harlanda i Williama C. Smitha na Kalifornijskom univerzitetu, Berkeley, zbog ove sposobnosti da inducira stvaranje sekundarne osovine u embrionima žaba.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi BMPedia - the Bone Morphogenetic Protein Wiki Noggin publications, gene expression data, sequences and interactants from Xenbase
Kategorija:Razvojni geni i proteini Kategorija:Geni na hromosomu 17 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika