Hemokinski (C-C motivni) ligand 18 (CCL18) je mali citokin koji pripada porodici hemokina CC. Funkcije CCL18 dobro su proučene u laboratorijskim postavkama, međutim fiziološke efekte molekule u živim organizmima teško je okarakterizirati jer u miš i ostali glodari nemaju sličnih proteina koji se mogu proučavati. Receptor za CCL18 identificiran je kod ljudi tek nedavno, što će pomoći da se shvati ulogu molekula u tijelu.
CCL18 proizvodi i luči uglavnom urođeni, a efekte ima uglavnom na adaptivni imunski sistem. Ranije je bio poznat kao plućni aktivacijski regulirani hemokin (PARC), hemokin 1 dendritskih ćelija (DC) (DC-CK1), CC hemokin-1 povezan s alternativnom aktivacijom makrofaga (AMAC-1) i makrofagni upalni protein-4 (MIP-4).
Struktura gena i proteina
Dužina polipeptidnog lanca je 89 aminokiselina, a molekulska težina 9.849. DaAminokiselinska sekvenca1020304050 MKGLAAALLVLVCTMALCSCAQVGTNKELCCLVYTSWQIPQKFIVDYSET SPQCPKPGVILLTKRGRQICADPNKKWVQKYISDLKLNA SimboliC: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y''': Tirozin
Gen CCL18 najsličniji je genu CCL3. CCL18 se nalazi na hromosomu 17, zajedno sa mnogim drugim makrofakgim upalnim proteinima (MIP). Sam gen ima tri egzona i dva introna; ali, za razliku od ostalih hemokina, CCL18 uključuje dva pseudoegzona (egzone koji se ne pojavljuju u konačnom peptidu) u prvom intronu. Zbog ovih pseudoegzona, vjeruje se da je CCL18 nastao kao rezultat fuzije između gena koji kodiraju proteine slične CCL3 i stekli različitu funkciju s vremenom akumulirajući mutacije. CCL18 je protein dužine 89 aminokiselina, sa signalnom sekvencom peptida dugom 20 aminokiselina (koja signalizira njegovo lučenje) na N-kraju 'koji se cijepa u endoplazmatskom retikulumu u 69-aminokiselinski zreli protein.
thumbnail|right|280px|Struktura gena CCL18
Izvori
CCL18 proizvode uglavnom antigen-prezentirajuće ćelije iz urođenog imunskog sistema. Te ćelije uključuju dendritske ćelije, monocite i makrofage. Njegovu proizvodnju u ovim ćelijama regulišu IL-10, IL-4 i IL-13, citokini koji favorizuju dva tipa T-pomoćnih ćelija i uglavnom su uključeni u humoralnu imunost ili za imunosuptresiju. Prisustvo IFN-gama, citokina sa odgovorom T-pomagača 1 tipa važnog za imunost posredovanu ćelijama, umanjuje proizvodnju. Dalje, CCL18 induciraju fibroblasti, posebno indukcijom kolagena, koji proizvode fibroblasti, što je važno za zarastanje i popravljanje tkiva. Konačno, CCL18 je konstitutivno i visoko izražen u plućima, što sugerira da CCL18 ima ulogu u održavanju homeostaze.
Hemotaksijske funkcije
Hemokini su klasificirani kao posebni tip citokina koji su uključeni u promet imunskih ćelija. CCL18 posebno ima neke hemotaksijske funkcije za urođeni imunski sistem, ali njegove su funkcije primarno uključene u regrutaciju adaptivnog imunskog sistema. CCL18 je uključen u privlačenje nevinih T-ćelija, T-regulatornih T-helper 2, i imunosupresivnih i nezrelih dendritskih, bazofilnih, i B-ćelija (nevinih i efektorskih). T-regulatorne ćelije koje privlači CCL18 nisu klasične T-regulatorne ćelije; one ne eksprimiraju FoxP3, kao što to čini većina T-regulatornih ćelija, a umjesto toga neantigeni specifično vrše svoje imunosupresivne funkcije lučeći IL-10. Smatra se da ove regrutovane ćelije održavaju homeostazu u zdravim uvjetima.
Receptor
Klasični receptori za hemokine su receptori povezani sa G-proteinima (GPCR), koji imaju sedam transmembranskih regiona. Sljedeći ovaj trend, smatralo se da je receptor CCL18 također vjerojatno GPCR. Međutim, dugo vremena fiziološki receptor nije pronađen sve do nedavno. Do danas su predložena tri receptora za CCL18: PITPNM3, GPR30 i CCR8. PITPNM3 je CCL18 receptor, ali PITPNM3 se eksprimiraju samo na karcinomu dojke, a ne na T-ćelijama ili B-ćelijama, a vezanje PITPNM3-CCL8 inducira Pyk2 i Src posredovana signalizacija, signalni put povezan sa rakom i naknadne metastaze raka dojke. Izvještava se i da se GPR30 veže za CCL18, ali to vezanje ne inducira hemotaksij; umjesto toga, vezivanje CCL18 za GPR30 blokira i aktivaciju GPR30 pomoću njegovih prirodnih liganda i smanjuje sposobnost CXCL12-ovisne aktivacije akutne limfocitne leukemije B-ćelija. CCR8 je najnovije otkriveni receptor za CCL18, a učinci CCR8-CCL18 interakcija izgledaju fiziološki, jer vezanje CCL18 za CCR8 inducija hemotaksiju Th2-ćelija. Nadalje, vezanje CCL18 konkurentno je CCR8-u prethodno opisanom ligandu, CCL1, što dalje sugerira da se CCL18 fiziološki veže sa CCR8.) Dalje pojašnjavanje uloge CCR8 u CCL18 posredovanim patološkim učincima omogućilo bi bolje razumijevanje funkcije CCL18 u ovim bolestima.
Efektorske funkcije CCL18 ima mnoštvo funkcija koje su okarakterizirane "in vitro" i "in vivo". Čudno je da CCL18 ima ulogu i u aktivaciji imunskog sistema i u indukciji tolerancije i homeostaze u ravnotežnim uslovima.
Imunska aktivacija
Proizvodnja CCL18 inducirana je citokinima tipa T-helper 2, odnosno IL-4 i IL-13. Zajedno s činjenicom da je CCL18 izrazito eksprimiran kod pacijenata s alergijskom astmom and other hypersensitivity diseases, izgleda da CCL18 imaa važnu ulogu u generiranju i održavanju odgovora tipa T-pomoćnih čelija 2 (Th2). Nadalje, dodavanje CCL18 kao adjuventa cjepivu protiv malarije pokazalo je efikasnost, možda regrutovanjem imunskih ćelija na mjesto cijepljenja. Konačno, CCL18 se eksprimira dendritskim ćelijama u zametnom centru upaljenih limfnih čvorova i regrutuje nevine B-ćelije za prezentaciju antigena. Možda je aberantna ekspresija CCL18 uključena u izazivanje hroničnog Th2 odgovora, što dovodi do astme ili artritisa.
Imunosupresija
Pored imunoaktivnih efekata, CCL18 ima i snažne imunosupresivne efekte. CCL18 inducira nezrele dendritske ćelije da se diferenciraju u imunosupresivnu dendritsku ćeliju koja je sposobna proizvesti CCL18 koji privlači T-ćelije, suzbijajući efektorsku funkciju T-ćelija i generirajući T-regulatorne ćelije, lučeći velike količine IL-10. Furthermore, exposure to CCL18 by macrophages causes them to mature in the #M2 spectrum, which promotes immunosuppression and healing.
Uključenost u bolest Aberantna ekspresija CCL18 uočava se kod mnogih bolesti i smatra se da ovi abnormalni obrasci ekspresije igraju ključnu ulogu u ovim bolestima. Ova tabela prikazuje listu svih bolesti u koje je uključen CCL18.
Rak dojke Najrazumljivija bolest u koju je uključen CCL18 je rak dojke, gdje CCL18 inducira metastaze ćelija karcinoma dojke vezanjem za PITPNM3. Možda CCL18 u karcinomu dojke djeluje kao imunosupresivni citokin, generirajući T-regulatorne ćelije, imunosupresivne dendritske ćelije i makrofage i regrutujući efektorske T-ćelije u te dendritske ćelije i makrofage, kako bi ukinuo njihove funkcije protiv raka i omogućio raku da izbjegne odgovor imunskog sistema.
Autoimunost i preosjetljivost
CCL18 je visoko ispoljen kod T-pomočnih ćelija 2 preosetljivosti i autoimunskih bolesti, kao što su astma i artritis. CCL18 je izražen na mnogo višim nivoima kod alergičnih pacijenata u poređenju sa zdravim pacijentima i agresivno reagiraju na inokosne antigene. Alergijski pacijenti također su imali veće količine aktiviranih T-ćelija u plućima , što sugerira da regrutovanje CCL18 ovih ćelija doprinosi preosjetljivosti. Pored preosjetljivosti pluća, ovi obrasci su uočeni i kod pacijenata sa dermatitisom. Furthermore, a similar pattern was also observed in arthritis patients, where CCL18 was expressed at much higher rates by dendritic cells in affected patients. Međutim, kod artritisa je možda povećani CCL18 pokušaj suzbijanja efektorskih T-pomoćnih ćelija 1, koje su samoreagirajuće.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Antiestrogeni Kategorija:Citokini Kategorija:GPER antagonisti Kategorija:Geni na hromosomu 17 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika