Hemoglobinski alfa-pseudogen 1, znan i kao HBAP1, je ljudski gen.
Opis Alfa i beta lokusi određuju strukturu dva tipa polipeptidnih lanaca u tetramernom hemoglobinu odraslih, HbA, alfa-2/beta-2. Alfa lokus također određuje polipeptidni lanac, alfa lanac, u fetusnom hemoglobinu (alfa-2 /gama-2), u hemoglobinu A2 (alfa-2 / delta-2) i u embrionskom hemoglobinu (alfa-2 / epsilon- 2). Broj normalnih alfa gena (3, 2, 1 ili nijedan) u azijskim slučajevima alfa-talasemije rezultira sa četiri različita sindroma alfa-talasemije (Kan et al., 1976). Tri normalna alfa gena daju utišano stanje nositelja. Dva normalna alfa gena rezultiraju mikrocitozom (tzv. heterozigotna alfa-talasemija). Jedan normalan alfa gen rezultira mikrocitozom i hemolizom (takozvana HbH bolest). Nijedan normalan alfa gen ne rezultira „homozigotnom alfa-talasemijom“ koja se manifestuje kao fatalninhidrops fetalis.
Alfa lanac ljudskog hemoglobina sadrži 141 aminokiselinu.
Mapiranje Proučavanjem hibrida somatskih ćelija, Deisseroth et al. (1976) pokazali su da su alfa i beta lokusi na različitim hromosomima. Deisseroth et al. (1977) kombinirali su metode hibridizacije somatskih ćelija i DNK-]]cDNK]] hibridizacije, kako bi uspostavili određivanje lokusa alfa-globina na hromosomu 16. Ovo predstavlja proširenje metoda hibridizacije ćelija, omogućavajući mapiranje gena koji nisu funkcionalni u uzgajanoj ćeliji. Deisseroth i Hendrick (1978) potvrdili su dodjeljivanje alfa lokusa hromosomu 16 kotransferom ovog gena s ljudskim genom APRT, za koji se zna da je bio na htomosomu 8. , u eritroleukemije ćelije miša. (APRT gen čovjeka je je na dugom kraku hromozoma16.) Deisseroth, A., Hendrick, D. Human alpha-globin gene expression following chromosomal dependent gene transfer into mouse erythroleukemia cells. Cell 15: 55-63, 1978. PubMed: 279411Deisseroth, A., Nienhuis, A., Turner, P., Velez, R., Anderson, W. F., Ruddle, F. H., Lawrence, J., Creagan, R. P., Kucherlapati, R. S. Localization of the human alpha globin structural gene to chromosome 16 in somatic cell hybrids by molecular hybridization assay. Cell 12: 205-218, 1977. PubMed: 561664Deisseroth, A., Velez, R., Nienhuis, A. W. Hemoglobin synthesis in somatic cell hybrids: independent segregation of the human alpha- and beta-globin genes. Science 191: 1262-1263, 1976. PubMed: 943846
Weitkamp et al. (1977) predstavili su podatke o povezanosti alfa i beta lokusa sa 34 lokatorska markera. Podaci o alfa-talasemiji, u kombinaciji s onima o Hopkins-2 varijanti, isključili su vezu alfaa haptoglobina pri frakciji rekombinacije manjoj od 0,15.Weitkamp, L. R., Stamatoyannopoulos, G., Rowley, P. T., Kirk, R. L. The linkage relationships of the haemoglobin beta, delta and alpha loci with 34 genetic marker systems. Ann. Hum. Genet. 41: 61-75, 1977. PubMed: 921219
Na osnovu nalaza u slučaju djelomične trisomije 16, Wainscoat et al. (1981) zaključili su da su geni alfa-globina na segmentu 16pter-p12. Kombinacijom hibridizacije somatskih ćelija sa cDNK sondom u proučavanju ćelijske linije sa recipročnom translokacijom između 16q i 11q, Koeffler et al. (1981) pokazali su da se geni alfa-globina nalaze na kratkom kraku hromosoma 16. Gerhard et al. (1981) koristili su poboljšani metod hibridizacije in situ, kako bi potvrdili dodjeljivanje klastera alfa-globina hromosomu 16p.Gerhard, D. S., Kawasaki, E. S., Bancroft, F. C., Szabo, P. Localization of a unique gene by direct hybridization in situ. Proc. Nat. Acad. Sci. 78: 3755-3759, 1981. [PubMed]: 6943581 Na osnovu nalaza kod fetusa s neuravnoteženom translokacijom koja uključuje 16p, Breuning et al. (1987) zaključili su da je klaster HBA distalno od PGP.
Kombinacijom hibridizacije in situ, Southern blot analize i analize veza korištenjem krhkog mjesta 16p12.3 i tačaka preloma translokacije unutar opsega 16p13.1, Simmers et al. (1987) mapirali su alfa-globinski genski kompleks na 16pter-p13.2.
Citogenetika Buckle et al. (1988) opisali su dijete kod kojeg je citogenetska analiza ukazala na monosomiju za 16pter-p13.3. DNK studije pokazale su da pacijent nije naslijedio niti majčin alfa-globinski alel. Dijete je imalo osobinu alfa-talasemije, kao i umjerenu mentalnu retardaciju i dismorfne osobine. Utvrdili su da se gen nalazi u segmentu 16pter-p13.3. Nakon pregleda ranijih podataka koji su klaster alfa-globina smjestili nešto bliže, zaključili su da su nalazi za ovo djete možda pouzdaniji.Buckle, V. J., Higgs, D. R., Wilkie, A. O. M., Super, M., Weatherall, D. J. Localisation of human alpha globin to 16p13.3-pter. J. Med. Genet. 25: 847-849, 1988. [PubMed]: 3236367
Struktura gena Orkin (1978) je identificirao fragmente gena alfa-globina u digestiji restrikcijske endonukleaze ukupne DNK nakon elektroforeze, hibridizacijom sa c32 DNK sondama obilježenim s P32. Podaci pokazuju da se alfa geni pojavljuju u duplikatu i da su dvije kopije međusobno blizu. Tako su pruženi direktni fizički dokazi za umnožavanje izvedeno iz nalaza s mutiranim alfa lancima i s alfa-talasemijama i kinetikom hibridizacije rstvoru. Dva alfa lanca teže oko 3,7 kilobaza.Orkin, S. H. The duplicated human alpha globin lie close together in cellular DNA. Proc. Nat. Acad. Sci. 75: 5950-5954, 1978. PubMed: 282616 Leder et al. (1978) iznijeli su dokaze da alfa i beta geni svih hemoglobina odraslih sisara imaju dvije uzastopne sekvence na analognim položajima.
Funkcija gena Straub et al. (2012) izvijestili su o modelu za regulaciju signalizacije dušik-oksida (NO), demonstrirajući da je hemoglobin alfa, kodiran genima HBA1 i HBA2, eksprimiran u arterijskim endotelnim ćelijama čovjeka i miša i obogaćen na mioendotelnom spoju, gdje reguliše efekte NO na vaskularnu reaktivnost. Značajno je da je ova funkcija jedinstvena za hemoglobin alfa i ukida se genetičkim iscrpljivanjem. Mehanički, endotelni hemoglobin alfa hemsko gvožđe u Fe (3+) stanju dopušta signaliziranje NO-a, a to se signaliziranje isključuje kada se hemoglobin alfa reducira u citohrom b5 reduktazu 3 (CYB5R3) u stanje Fe (2+). Genetička i farmakološka inhibicija CYB5R3 povećala je bioaktivnost NO u malim arterijama. Zaključili su da njihovi podaci otkrivaju mehanizam kojim regulacija stanja oksidacije unutarćelijskog hemoglobina alfa kontrolira signalizaciju dušik-oksid-sintaze (NOS) u neeritroidnim ćelijama. Autori su sugerirali da bi ovaj model mogao biti relevantan za globine koji sadrže hem u širokom spektru somatskih ćelija koje sadrže NOS.
Biohemijska svojstva Andersen et al. (2012) predstavili su kristalnu strukturu dimeranog svinjskog haptoglobina (140100) -hemoglobinskog kompleksa utvrđenog pri rezoluciji od 2,9 angstrema. Ova struktura otkrila je da se molekule haptoglobina dimeriziraju neočekivanom zamjenom beta-lanca između dva domena kontrolnog proteina komplementa (CCP), definirajući novu strukturu fuzijskog CCP domenea Domen serin-proteaze haptoglobina formira opsežne interakcije i sa alfa- i beta-podjedinicama hemoglobina, objašnjavajući čvrsto vezivanje između haptoglobina i hemoglobina. Regija interakcije hemoglobina u alfa-beta dimeru se preklapa sa interfejsom između dva alfa-beta dimera koji čine nativni tetramer hemoglobina. Nekoliko ostataka hemoglobina sklonih oksidacijskim modifikacijama nakon izlaganja hem-induciranim reaktivnim vrstama kisika sahranjeno je u interfejsu haptoglobin-hemoglobin, što pokazuje direktnu zaštitnu ulogu haptoglobina. Petlja haptoglobina koja se prethodno pokazala ključnom za vezivanje haptoglobin-hemoglobin za receptor za uklanjanje makrofaga CD163 strši s površine distalnog kraja kompleksa, u blizini pridružene alfa-podjedinice hemoglobina. Mjerenja rasipanja rendgenskih zraka malog ugla ljudskog haptoglobina-hemoglobina vezanog za fragment koji veže ligand CD163 potvrdila su vezivanje receptora u ovom području i pokazala da kruti dimerni kompleks može vezati dva receptora.
Molekulska genetika Wilson et al. (1977) opisali su mogući polimorfizam nukleotida u neprevedenom 3-primarnom području gena alfa-globina i sugerirali da je heterogenost povezana sa postojanjem lokusa gena 2 alfa.Wilson, J. T., deRiel, J. K., Forget, B. G., Marotta, C. A., Weissman, S. M. Nucleotide sequence of 3-prime untranslated portion of human alpha globin mRNA. Nucleic Acids Res. 4: 2353-2368, 1977. [PubMed]: 909779
Musumeci et al. (1978) istakli su da kombinacija alfa-talasemije i beta-talasemije dovodi do manje ozbiljne kliničke ekspresije homozigotne beta-talasemije.Musumeci, S., Schiliro, G., Pizzarelli, G., Fischer, A., Russo, G. Thalassemia of intermediate severity resulting from the interaction between alpha- and beta-thalassemia. J. Med. Genet. 15: 448-451, 1978. [PubMed: 745216
Rijetkost hromosoma 16 s deletirana oba alfa lokusa (kao što je prikazano restrikcijskom tehnikom mapiranja endonukleaze u Southernu) objašnjava rijetkost teških oblika alfatalasemije kod Afrikanaca, npr. HbH bolest, zbog gobitka tri homozigotna alfa lokusa alfa-talasemija koja zahtijeva gubitak 4 alfa lokusa (Dozy et al., 1979).
Restrikcijskim mapiranjem endonukleazama, Goossens et al. (1980) identifikovali su 12 heterozigotnih osoba za hromoz+som koji nosi tri alfa gena. Nije bilo hematoloških abnormalnosti. Učestalost je bila 0,0036 kod Afroamerikanaca i 0,05 kod kiparskih Grka. Ranije su pokazali frekvenciju od 0,16 za pojedinačni lokus alfa-globina kod Afroamerikanaca. Pojedinačni lokus imao je frekvenciju 0,18 kod Sardinaca, ali nijedan od 125 Sardinaca nije imao trostruki alfa lokus, što sugerira da je prvi imao selektivnu prednost. Kiparski Grci imaju frekvenciju od 0,07 za pojedinačni alfa lokus. Među 645 proučenih japanskih ispitanika, Nakashima et al. (1990) pronašli su 10 heterozigotnih osoba za hromosom sa trostrukim lokusom alfa-globina. Dakle, učestalost triplikatnog alfa lokusa bila je 0,008 u ovoj populaciji, dok je učestalost pojedinačnog alfa-lokusa, tj. gena alfa-talasemije-2, mogla biti niža od 0,0008. Analiza haplotipova pokazala je da su trostruki alfa lokusi mogli imati višestruko porijeklo. Nakashima st al. (1990) komentirali su činjenicu da je u Melaneziji učestalost tripliciranog genotipa približno ista kao i u Japanu, dok je učestalost pojedinog alfa gena mnogo veća, kompatibilna sa selektivnom prednošću u odnosu na malarije. Liebhaber et al (1981) pronašli su identitet gena alfa-1-globina iz Azije i sa Kavkaza. Dalje, geni alfa-1 i alfa-2 imaju mnogo viši stepen homologije nego što bi se moglo predvidjeti iz vremena dupliranja prije divergencije ptica-sisari (prije oko 300 miliona godina). Liebhaber et al. (1981) ovo su predstavili kao dokaz za postojanje mehanizama za suzbijanje alelnih polimorfizama i za razmjenu genetičkih informacija u genskom kompleksu alfa-globin.Liebhaber, S. A., Goossens, M., Kan, Y. W. Homology and concerted evolution at the alpha-1 and alpha-2 loci of human alpha-globin. Nature 290: 26-29, 1981. [PubMed]: 7010180
Lehmann i Carrell (1984) predložili su upotrebu sljedeće nomenklature za alfa-talasemije, na osnovu broja gena alfa-globina koji nedostaju ili su abnormalni: 1-alfa-talasemija (utišani tip); 2-alfa-talasemija, trans ili cis (osobina talasemije); 3-alfa-talasemija (Hb H bolest); i