Protein trudničke zone (PZP) je protein koji je kod ljudi kodiran genom PZP na hromosomu 12. PZP je dio proteinske porodice globulina alfa-2.Wong SG, Dessen A (2014). "Structure of a bacterial α2-macroglobulin reveals mimicry of eukaryotic innate immunity". Nature Communications. 5: 4917. doi:10.1038/ncomms5917 Često se povezuje s trudnoćom, tokom koje može biti najrasprostranjeniji među plazmatskim proteinima.Chiabrando GA, Vides MA, Sanchez MC (2002). “Differential binding properties of human pregnancy zone protein– and a2-macroglobulin–proteinase complexes to low-density lipoprotein receptor-related protein”. Archives of Biochemistry and Biophysics. 398(1): 73–78. doi: 10.1006/abbi.2001.2659
Vjeruje se da PZP ima ulogu u imunskkoj regulaciji tokom trudnoće, ali mnogi aspekti njegovog mehanizma, funkcije i strukture tek trebaju biti utvrđeni.Oh JW, Kim SK, Cho K-C, Kim M-S, Suh CS, Lee JR, Kim KP (2017). “Proteomic analysis of human follicular fluid in poor ovarian responders during in vitro fertilization”.Proteomics. 17(6). doi: 10.1002/pmic.201600333Charkoftaki G, Chen Y, Han M, Sandoval M, Yu X, Zhao H, Orlicky DJ, Thompson DC, Vasiliou V (2017). “Transcriptomic analysis and plasma metabolomics in Aldh16a1-null mice reveals a potential role of ALDH16A1 in renal function”. Chemico-Biological Interactions. 276: 15-22. doi: 10.1016/j.cbi.2017.02.013. Nedavna istraživanja uglavnom su se fokusirala na utvrđivanje kako neregulirani nivoi PZP-a mogu djelovati kao markeri različitih bolesti.do Nascimento de Oliveira V, Lima-Neto ABM, van Tilburg MF, de Oliveira Monteiro-Moreira AC, Duarte Pinto Lobo M, Rondina D, Fernandes VO, Montenegro APDR, Montenegro RM Júnior, Guedes MIF (2018) “Proteomic analysis to identify candidate biomarkers associated with type 1 diabetes”. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 11: 289-301. doi: 10.2147/DMSO.S162008
Nomenklatura Od svog otkrića, PZP se sinonimno naziva brojnim imenima u naučnoj literaturi. To uključuje sljedeće: α2-pregnoglobulin, α2-glikoprotein povezan s trudnoćom, glikoprotein α-akutne faze, alfa-2-makroglobulin sličan, Xh-antigen, Schwangerschaftsprotein-3, Pα-1, α-makroglobulin povezan s trudnoćom, s trudnoćom vezani globulin i α2-PAG.Wyatt AR, Cater JH, Ranson M (2016). “PZP and PAI-2: Structurally-diverse, functionally similar pregnancy proteins?”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 79: 113-117. Doi: 10.1016/j.biocel.2016.08.018Sand O, Folkersen J, Westergaard JG, Sottrup-Jensen L (1985). “Characterization of human pregnancy zone protein. Comparison with human alpha 2-macroglobulin”. Journal of Biological Chemistry. 15;260 (29): 15723-35.Poulsen OM, Hau J (1988). “Interaction between pregnancy zone protein and plasmin”. Archives of Gynecology and Obstetrics. 243(3): 157-164.
Ekspresija gena i lokalizacija proteina Gen PZP sadrži 36 egzona i nalazi se na kratkom kraku hromosoma 12, na poziciji p12-13. Gen PZP kodira transkript od 1.482 baznih parova za translaciju. proteinska banka podataka pruža informacije o kodirajućoj sekvenci dužine 4.446 nukleotida.Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb/gene/PZP Accessed 8/11/18 citing Berman, HM, Westbrook J, Feng Z, Gilliland G, Bhat TN, Weissig H, Shindyalov IN, Bourne PE (2000). The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242. PZP eksprimiran je u brojnim tkivima, poput onima u maternici, jetri i mozgu. Prisutnost PZP -a otkrivena je u krvnoj plazmi, cerebrospinalnoj i sinovijalnoj tekućini.Tayade C, Esadeg S, Fang Y, Croy BA (2005). “Functions of alpha 2 macroglobulins in pregnancy”. Molecular and Cellular Endocrinology. 245: 60-66.
U zdravih odraslih i djece, u normalnim uvjetima, i muških i ženskih, utvrđeno je da je sam PZP prisutan u niskim razinama.Sarcione EJ, Biddle WC (2001). “Elevated serum pregnancy zone protein levels in HIV-1-infected men”. AIDS Issue. 15(18): 2467-2469. Količina PZP -a u plazmi zdravih ljudi u normalnim uvjetima identificirana je kao < 0,03 mg/mL, dok za trudnice to može porasti na koncentracije od 0,5 - 3,0 mg/mL.Ekelund L, Laurell CB (1994). “The pregnancy zone protein response during gestation: a metabolic challenge”. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 54: 623-629.
Studija iz 1976. koja je promatrala ulogu kontraceptive na količine PZP-a rezultirala je spekulacijama da estrogen ima određenu ulogu u kontroli ekspresije PZP-a.Damber MG, von Schoultz B, Solheim F, Stigbrand T (1976). “A quantitative study of the pregnancy zone protein in sera of woman taking oral contraceptives”. The American Journal of Obstetrics and Gynecology. 124: 289-292. Ranije istraživanje iz 1971. Godine, koje je uključivalo kontraceptive, primijetilo je da su različite vrste tableta stvorile različite reakcije na PZP, postavljajući pitanja o uticaju sastava pilula na rezultate.Beckman L, von Schoultz B, Stighrand T (1971). “Induction of the “Pregnancy Zone” protein by oral contraceptives”. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 50(4): 369-371. doi: 10.3109/00016347109157341
Uočeno je da je klon EPZP6 izolovan iz ljudske genomske biblioteke genomski klon PZP.Devriendt K, Zhang J, van Leuven F, van den Berghe H, Cassiman J-J, Marynen P (1989). “A cluster of alpha 2-macroglobulin-related genes (alpha 2 M) on human chromosome 12p: cloning of the pregnancy-zone protein gene and an alpha 2M pseudogene”. Gene. 81: 325-334.
Struktura proteina Proteini zone trudnoće (PZP) postoje u funkcionalno aktivnom obliku kao homodimeri od 360 kDa. Do ove dimerizacije sastavnog dijela 180 kDa monomera dolazi pomoću disulfidnih mostovnih veza. PZP se luče u visoko glikoziliranom obliku.Devriendt K, Van den Berghe H, Cassiman JJ, Marynen P (1991). “Primary structure of pregnancy zone protein. Molecular cloning of a full-length PZP cDNA clone by the polymerase chain reaction”. Biochimica et Biophysica Acta. 1088(1): 95-103. Struktura je eksperimentalno potvrđena kada je denaturacija PZP -a pokazala entitet od 360 kDa, a kasnije smanjene podjedinice od 180 kDa. Od ovih posljednjih, pokazalo se da su neke djelomično fragmentirane na 90 kDa kao posljedica cijepanja.Bohn H, Winckler W (1984). “Isolierung und Charakterisierung des schwangerschafts-assoziierten alpha2-Glykoproteins (alpha2-PAG)”. Blut. 33(6): 377–388. cited in Sottrup-Jensen L, Folkersent J, Kristensen T, Tack BF (1984). “Partial primary structure of human pregnancy zone protein: Extensive sequence homology with human a2-macroglobulin (plasma proteins/evolution/acute-phase proteins)”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 81: 7353-7357.
Na svakoj podjedinici PZP postoji tiol-esterska grupa, signalni domen, regija sonde i domen koji veže receptore. Sonda ima brojne proteaze, dok je domen vezivanja za nisku gustoću protein povezan s lipoproteinskim receptorima (LRP). Studija domena sonde pokazala je rijetki polimorfizam kada se valin ili metionin nalaze se na šestoj aminokiselinskoj poziciji. Također, primijećen je polimorfizam nukleotida adenin / guanin na baznom paru 4.097, dok je polimorfizam prolin/treonin zabilježen na aminokiselinskoj poziciji 1.180.
PZP sadrži brojna mjesta N-glikozilacije, zabilježena na sljedećim ostacima: Asn1430, Asn997, Asn932, Asn875, Asn753, Asn406, Asn392, Asn246, Asn69, Asn54. Protein ima aminokiselinsku sekvencu koja je 71% ekvivalentna onoj alfa-2-makroglobulina (α2M).
Minimalno dostupno znanje o višestrukom domenu PZP-a dopušta samo aproksimaciju njegove tercijarne strukture, na temelju strukture transformiranog α2M pri rezoluciji 4,3 Å. novembra 2018. nema kristalne strukture PZP dostupne u Proteinskoj anci podataka.Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb/protein/P20742 Accessed 8/11/18 citing H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne. (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242.
Studija PZP -a i tri njegova derivata iz 1988. koristeći monoklonska antitijela pokazala je da postoji mogućnost postojanja najmanje tri različita konformaciona stanja za PZP i njegove derivate.Carlsson-Bostedt L, Moestrup SK, Gliemann J, Jensen, LS, Stigbrand T (1988). “Three different conformational states of Pregnancy Zone Protein identified by monoclonal antibodies”. The Journal of Biological Chemistry and Molecular Biology. 263(14): 6738-6741. U drugoj eksperimentalnoj studiji, hidrofobne površine koje prikazuju α2M i PZP korištene su da primijete da konformacijska stanja ova dva proteina pokazuju značajne razlike.Jensen, PEH, Hägglöf E-M, Arbelaez LF, Stigbrand T, Shanbhag VP (1993). “Comparison of conformational changes of pregnancy zone protein and human α2-macroglobulin, a study using hydrophobic affinity partitioning”. Biochimica et Biophysica Acta - Protein Structure and Molecular Enzymology. 1164(2): 152–158. doi: 10.1016/0167-4838(93)90242-j
Biološka aktivnost i funkcije Dugi niz godina PZP je klasifikovan kao inhibitor proteaze, međutim, kako je primijećeno u jednom radu 2016., u novije vrijeme, sugerira se uloga T-pomoćnih ćelija i napravljen je modulator i/ili vanćelijski šaperon. U širem kontekstu, međutim, specifični biološki značaj PZP -a tek treba biti utvrđen.
Unatoč ranim tvrdnjama da PZP ima ulogu analognu α2M, potonja pokazuje inhibitorno djelovanje na mnogo više proteaza nego prva. Nasuprot ovome, dok PZP i PAI-2 ne pokazuju očitu strukturnu vrijednost sličnosti, pokazuju funkcionalne sličnosti i komplementarnu aktivnost u vanćelijskim tečnostima.
Moguće je da tokom trudnoće PZP i placentni protein-14 (PP14) djeluju zajedno, kako bi inhibirali aktivaciju T-pomoćnih ćelija 1 (Th1). Ako je to slučaj, to bi stvorilo zaštitu od majčinog imunskog sistema koji napada fetus.Skornicka EL, Kiyatkina N, Weber MC, Tykocinski ML, Koo PH (2004). “Pregnancy zone protein is a carrier and modulator of placental protein-14 in T-cell growth and cytokine production”. Cellular Immunology. 232: 144-156. Predloženi mehanizam imunoregulacijske funkcije PZP-a uključuje prijedlog da PZP nekovalentno sekvestrira ligande poput IL-6.72, IL-2 i faktora nekroze tumora-α. Takvi možda nisu u direktnoj korelaciji s inhibicijskom sposobnost PZP-a, jer na to utiču i polimorfizmi poput onih u domenu sondi.Marynen P, Devriendt K, Van den Berghe H, Cassima JJ (1990). “A genetic polymorphism in a functional domain of human pregnancy zone protein: the bait region Genomic structure of the bait domains of human pregnancy zone protein and α2 macroglobulin”. FEBS Journal. 262(2): 349-352.
Veze sa zdravstvenim stanjima Zapaženo je da je PZP povezan s različitim bolestima i stanjima.
Uočene su veze povišenih nivoa PZP -a s kasnijim početkom Alzheimerove bolesti (AD), pri čemu PZP potencijalno potiče iz mozga. Nadalje, u obdukcijskim pregledima, imunoreaktivnost PZP -a u korteksu pacijenata s AD -om je posebno uočena u mikroglijskim ćelijama povezano s senilskim plakovima, te u nekim neuronima.Nijholt DA, Ijsselstijn L, van der Weiden MM, Zheng PP, Sillevis Smitt PA, Koudstaal PJ, Luider TM, Kros JM (2015). “Pregnancy Zone Protein is increased in the Alzheimer’s Disease brain and associates with senile plaques”. Journal of Alzheimer's Disease. 46(1): 227-238. doi: 10.3233/JAD-131628 Journal: Journal of Alzheimer's Disease.
Iako se pokazalo da je PZP dovoljno nespecifičan za upotrebu u dijagnozi HIV-1, predloženo je da ima potencijalnu vrijednost kao marker prognoze, ako se s vremenom promijene razine PZP-a u HIV-u. Utvrđeno je da jedan pacijent odgovora na terapiju i toku bolesti.
U studiji iz 2018., bilo je novo zapažanje da je u serumu pacijenata sa diabetes mellitus 1 (DM1) PZP snižen.