thumb|350px|Ćelijska adhezija u dezmosomu Dezmoplakin jest protein koji je kod ljudi kodiran genom DSP. Dezmoplakin je kritična komponenta dezmosomskih struktura u srčanim mišićima i epidermnim ćelijama, koje funkcioniraju za održavanje strukturnog integriteta na susjednim međućelijskim kontaktima. U srčanom mišiću, dezmoplakin se nalazi na interkalarnim diskovima koji mehanički povezuje srčane ćelije, kako bi funkcionirale u koordiniranoj sincicijskoj strukturi. Pokazalo se da mutacije u dezmoplakinu imaju ulogu u proširenoj kardiomiopatiji, aritmogenoj kardiomiopatiji desne komore, prugastoj dlanskostopalnoj keratodermiji, Carvajalljevom sindromu i paravajajoplastičnom pemfigusu.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 2.871 aminokiselina, а molekulska težina 331.774 Da..
1020304050 MSCNGGSHPRINTLGRMIRAESGPDLRYEVTSGGGGTSRMYYSRRGVITD QNSDGYCQTGTMSRHQNQNTIQELLQNCSDCLMRAELIVQPELKYGDGIQ LTRSRELDECFAQANDQMEILDSLIREMRQMGQPCDAYQKRLLQLQEQMR ALYKAISVPRVRRASSKGGGGYTCQSGSGWDEFTKHVTSECLGWMRQQRA EMDMVAWGVDLASVEQHINSHRGIHNSIGDYRWQLDKIKADLREKSAIYQ LEEEYENLLKASFERMDHLRQLQNIIQATSREIMWINDCEEEELLYDWSD KNTNIAQKQEAFSIRMSQLEVKEKELNKLKQESDQLVLNQHPASDKIEAY MDTLQTQWSWILQITKCIDVHLKENAAYFQFFEEAQSTEAYLKGLQDSIR KKYPCDKNMPLQHLLEQIKELEKEREKILEYKRQVQNLVNKSKKIVQLKP RNPDYRSNKPIILRALCDYKQDQKIVHKGDECILKDNNERSKWYVTGPGG VDMLVPSVGLIIPPPNPLAVDLSCKIEQYYEAILALWNQLYINMKSLVSW HYCMIDIEKIRAMTIAKLKTMRQEDYMKTIADLELHYQEFIRNSQGSEMF GDDDKRKIQSQFTDAQKHYQTLVIQLPGYPQHQTVTTTEITHHGTCQDVN HNKVIETNRENDKQETWMLMELQKIRRQIEHCEGRMTLKNLPLADQGSSH HITVKINELKSVQNDSQAIAEVLNQLKDMLANFRGSEKYCYLQNEVFGLF QKLENINGVTDGYLNSLCTVRALLQAILQTEDMLKVYEARLTEEETVCLD LDKVEAYRCGLKKIKNDLNLKKSLLATMKTELQKAQQIHSQTSQQYPLYD LDLGKFGEKVTQLTDRWQRIDKQIDFRLWDLEKQIKQLRNYRDNYQAFCK WLYDAKRRQDSLESMKFGDSNTVMRFLNEQKNLHSEISGKRDKSEEVQKI AELCANSIKDYELQLASYTSGLETLLNIPIKRTMIQSPSGVILQEAADVH ARYIELLTRSGDYYRFLSEMLKSLEDLKLKNTKIEVLEEELRLARDANSE NCNKNKFLDQNLQKYQAECSQFKAKLASLEELKRQAELDGKSAKQNLDKC YGQIKELNEKITRLTYEIEDEKRRRKSVEDRFDQQKNDYDQLQKARQCEK ENLGWQKLESEKAIKEKEYEIERLRVLLQEEGTRKREYENELAKVRNHYN EEMSNLRNKYETEINITKTTIKEISMQKEDDSKNLRNQLDRLSRENRDLK DEIVRLNDSILQATEQRRRAEENALQQKACGSEIMQKKQHLEIELKQVMQ QRSEDNARHKQSLEEAAKTIQDKNKEIERLKAEFQEEAKRRWEYENELSK VRNNYDEEIISLKNQFETEINITKTTIHQLTMQKEEDTSGYRAQIDNLTR ENRSLSEEIKRLKNTLTQTTENLRRVEEDIQQQKATGSEVSQRKQQLEVE LRQVTQMRTEESVRYKQSLDDAAKTIQDKNKEIERLKQLIDKETNDRKCL EDENARLQRVQYDLQKANSSATETINKLKVQEQELTRLRIDYERVSQERT VKDQDITRFQNSLKELQLQKQKVEEELNRLKRTASEDSCKRKKLEEELEG MRRSLKEQAIKITNLTQQLEQASIVKKRSEDDLRQQRDVLDGHLREKQRT QEELRRLSSEVEALRRQLLQEQESVKQAHLRNEHFQKAIEDKSRSLNESK IEIERLQSLTENLTKEHLMLEEELRNLRLEYDDLRRGRSEADSDKNATIL ELRSQLQISNNRTLELQGLINDLQRERENLRQEIEKFQKQALEASNRIQE SKNQCTQVVQERESLLVKIKVLEQDKARLQRLEDELNRAKSTLEAETRVK QRLECEKQQIQNDLNQWKTQYSRKEEAIRKIESEREKSEREKNSLRSEIE RLQAEIKRIEERCRRKLEDSTRETQSQLETERSRYQREIDKLRQRPYGSH RETQTECEWTVDTSKLVFDGLRKKVTAMQLYECQLIDKTTLDKLLKGKKS VEEVASEIQPFLRGAGSIAGASASPKEKYSLVEAKRKKLISPESTVMLLE AQAATGGIIDPHRNEKLTVDSAIARDLIDFDDRQQIYAAEKAITGFDDPF SGKTVSVSEAIKKNLIDRETGMRLLEAQIASGGVVDPVNSVFLPKDVALA RGLIDRDLYRSLNDPRDSQKNFVDPVTKKKVSYVQLKERCRIEPHTGLLL LSVQKRSMSFQGIRQPVTVTELVDSGILRPSTVNELESGQISYDEVGERI KDFLQGSSCIAGIYNETTKQKLGIYEAMKIGLVRPGTALELLEAQAATGF IVDPVSNLRLPVEEAYKRGLVGIEFKEKLLSAERAVTGYNDPETGNIISL FQAMNKELIEKGHGIRLLEAQIATGGIIDPKESHRLPVDIAYKRGYFNEE LSEILSDPSDDTKGFFDPNTEENLTYLQLKERCIKDEETGLCLLPLKEKK KQVQTSQKNTLRKRRVVIVDPETNKEMSVQEAYKKGLIDYETFKELCEQE CEWEEITITGSDGSTRVVLVDRKTGSQYDIQDAIDKGLVDRKFFDQYRSG SLSLTQFADMISLKNGVGTSSSMGSGVSDDVFSSSRHESVSKISTISSVR NLTIRSSSFSDTLEESSPIAAIFDTENLEKISITEGIERGIVDSITGQRL LEAQACTGGIIHPTTGQKLSLQDAVSQGVIDQDMATRLKPAQKAFIGFEG VKGKKKMSAAEAVKEKWLPYEAGQRFLEFQYLTGGLVDPEVHGRISTEEA IRKGFIDGRAAQRLQDTSSYAKILTCPKTKLKISYKDAINRSMVEDITGL RLLEAASVSSKGLPSPYNMSSAPGSRSGSRSGSRSGSRSGSRSGSRRGSF DATGNSSYSYSYSFSSSSIGH
Struktura Desmoplakin javlja se u dvije dominantne izoforme; prvi, poznat kao "DPII", ima molekulsku masu 260,0 kDa (2.272 aminokiseline), a drugi, poznat kao "DPI", ima molekulsku težinu 332,0 kDa (2.871 aminokiselina). Ove izoforme su identične, osim za kraći domen štapića u DPII. DPI je dominantna izoforma eksprimirana u srčanom mišiću. Gen DSP nalazi se na hromosomu 6, pozicija p24.3, a sadrži 24 egzona i obuhvata približno 45 kDa genomske DNK. Dezmoplakin je veliki protein dezmosomnog plaka, homodimer koji se izlučuje i dobija konformaciju u obliku tikvice. N-terminalni globulasti domen glave dezmoplakina je sastavljen iz serije alfa-heliksnih snopova, a potreban je i za lokalizaciju u dezmosomu i za interakciju s N-terminalnom regijom plakofilina 1 i plakoglobina, kao i dezmokolin i dezmoglein. Ovo je dalje potpodijeljeno u regiju koja se naziva "Plakinov domen", sačinjen od šest spektara ponavljanja domena odvojenih SH3-domena. Kristalna struktura dijela plakinskog domena je riješena, dok je cijeli domen plakina razjašnjena pomoću rasipanja rendgenskih zraka pod malim uglom koje je otkrilo nelinearnu strukturu, neočekivani rezultat s obzirom na ponavljanje spektra, primijećen je u linearnim orijentacijama. C-terminalna regija dezmoplakina sastoji se od tri domena ponavljanja plakina, zvana A, B i C, koji su bitni za usklađivanje i vezivanje intermedijarnog vlakna. Na najdistalnijem dijelu C-kraja dezmoplakina nalazi se regija bogata glicin om-serinom-argininom; pokazano je da serinska fosforilacija ovog domena može modificirati dezmoplakinski intermedijarni filament interakcijom protein-protrin. U srednjem dijelu dezmoplakina, upredena zavojnica domena štapa odgovorna je za homodimerizaciju.
Funkcija Dezmosomi su međućelijski spojevi koji čvrsto povezuju susjedne ćelije. Dezmoplakin je obavezna komponenta funkcionalnih dezmosoma koji učvršćuje posredne niti za dezmosomske plakove. U kardiomiocit ima, dezmoplakin formira dezmosomne plakove s intermedijarnim filamentom dezmina, dok se u endotelnim ćelijama regrutiraju intermedijarni filamenti s citokeratinskog tipa, a vimentin u tipovima arahnoidnih i folikulnih dendritskih ćelija. Oba tipa intermedijarnih vlakana vežu se lateralno za dezmoplakin i formiraju plak. U srčanom mišiću, dezmoplakin je na dezmosomima u interkalarnim diskovima. DPI izoforma dezmoplakina je visoko eksprimirana i smatra se da ima ulogu u sastavljanju i stabilizaciji dezmosoma; njegova uloga je kritična, jer nokaut-miševi na dezmoplakinu imaju letalnost embriona. Kod miševa s prekomjernom ekspresijom C-kraja mutiranog dezmoplakina, u srčanom mišiću, poremećeno je negovo vezivanje za dezmin, a srca pokazuju abnormalno formiranje i strukturu interkalaranog diska. Mnogo je naučeno o funkciji dezmoplakina iz mutacija u pacijenata s amiogenom kardiomiopatijom desne komore, gdje mutacije u specifičnim veznim domenama mijenjaju vezivanje dezmoplakina za plakoglobin ili dezmin i rezultiraju ćelijskom smrću i disfunkcijom.
Klinički značaj Mutacije u ovom genu uzrok su nekoliko kardiomiopatija, uključujući dilatacijsku kardiomiopatiju aritmogenu kardiomiopatiju desne komore. Mutacije u DSP-u su također povezane sa prugastom dlanskostopalnom keratodermijom. Carvajallov sindrom posljedica je autosomno recesivne mutacije pomaka okvira (7901delG) u DSP-u, koja rezultira kombinacijom gore navedenih stanja, uključujući dilatiranu kardiomiopatiju, keratodermiju i vunastu kosu. Pacijenti s Carvajalovim sindromom često pate od zatajenja srca u tinejdžerskim godinama. Zabilježen je slučaj složene heterozigotnosti za dvije nonsens mutacije "DSP" koje su rezultirale smrtonosnom akantolitskoma epidermolysis bullosa. Autoantitijela na DSP su znak autoimunske bolesti paraneoplazijski pemfigus. Smanjena ekspresija dezmoplakina pronađena je kod pacijenata s orofaringeusnim karcinomom i rakom dojke, što može promijeniti svojstva adhezije ćelija i umnožiti metastaze.
Interakcije Pokazalo se da dezmoplakin stupa u interakcije s:
Dezminom, Keratinom 1, PKP1 PKP2, Plakoglobinom, i Vimentinom.
Također pogledajte Međućelijske veze Lista ciljnih antigena u pemfigusu Lista stanja uzrokovanih problemima sa spojnim proteinima
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy, Autosomal Dominant OMIM entries on Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy, Autosomal Dominant
Kategorija:Plakini Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika