Regulator 1 fosfataze i aktina (PHACTR1) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom PHACTR1 sa hromosoma 6. Najznačajnije je eksprimiran u moždanom globus pallidus. PHACTR1 je protein aktin i protein fosfataza 1 (PP1) koji veže protein vezan za aktin i regulira reorganizaciju aktinskog citoskeleta. Ovaj protein je povezan sa koronarnom arterijskom bolešću i migrenom preko studija o pridruživanja širom genoma. Gen PHACTR1 također sadrži jedsn od 27 jednonukleotidnih polimorfizama (SNP), pridružen povećanom riziku od boledti srčanih arterija.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 580 aminokiselina, а molekulska težina 66.308 Da.

1020304050 MDYPKMDYFLDVESAHRLLDVESAQRFFYSQGAQARRATLLLPPTLMAAS SEDDIDRRPIRRVRSKSDTPYLAEARISFNLGAAEEVERLAAMRSDSLVP GTHTPPIRRRSKFANLGRIFKPWKWRKKKSEKFKHTSAALERKISMRQSR EELIKRGVLKEIYDKDGELSISNEEDSLENGQSLSSSQLSLPALSEMEPV PMPRDPCSYEVLQPSDIMDGPDPGAPVKLPCLPVKLSPPLPPKKVMICMP VGGPDLSLVSYTAQKSGQQGVAQHHHTVLPSQIQHQLQYGSHGQHLPSTT GSLPMHPSGCRMIDELNKTLAMTMQRLESSEQRVPCSTSYHSSGLHSGDG VTKAGPMGLPEIRQVPTVVIECDDNKENVPHESDYEDSSCLYTREEEEEE EDEDDDSSLYTSSLAMKVCRKDSLAIKLSNRPSKRELEEKNILPRQTDEE RLELRQQIGTKLTRRLSQRPTAEELEQRNILKPRNEQEEQEEKREIKRRL TRKLSQRPTVEELRERKILIRFSDYVEVADAQDYDRRADKPWTRLTAADK AAIRKELNEFKSTEMEVHELSRHLTRFHRP

Struktura

Gen Gen PHACTR1 nalazi se na hromosomu 6 u pojasu 6p24.1 i uključuje 19 egzona. Ovaj gen proizvodi dvije izoforme putem alternativne prerade primarnog transkripta.

Protein PHACTR1 je član fosfataza i porodice regulatora aktina; sadrži četiri RPEL ponavljanja, od kojih se tri nalaze na C-terminalu i vežu tri aktinske monomere.< ref name=":1"/> PHACTR1 veže PP1 u regiji koja sadrži ove RPEL ponavljanja. PHACTR1 se omotava oko PP1 na sličan način kao i drugi PP1 kofaktori, koristeći nekanonski RVxF motiv, motiv ϕϕ, motiv Arg i motiv Trp. PHACTR1-PP1 kompleks je aktivna holofosfataza koja veže i defosforilira supstrate na način zavisan od sekvence.

Predviđa se i da PHACTR1 sadrži osam PKA mjesta fosforilacije i sedam PKC fosforilacijskih mjesta pronađenih u blizini ponavljanja RPEL -a.

Funkcija PHACTR1 je protein koji veže PP1, za koji se izvještava da je visoko iekdmrimiran u mozgu i koji kontrolira aktivnost PP1 i remodeliranje F-aktina. PHACTR1 se može inducirati NRP-om i VEGF, preko NRP-1 i VEGF-R1 receptora za kontrolu tubulogeneze, aktinskih polimerizacija i dinamike lamelipodija. Smatra se da putem ove funkcije PHACTR1 ima ulogu u pokretljivosti čelija i vaskularnoj morfogenezi. U međuvremenu, supresija PHACTR1 povećava ekspresiju receptora ćelijske smrti, što dovodi do vanjskih apoptoza.

Lokus PHACTR1 obično se identificira u više genomskih studija pridruživanja, koje istražuju bolest koronarnih arterija i infarkt miokarda (MI). Međutim, malo se zna o funkciji PHACTR1 u srcu.

Klinički značaj Regulacija PHACTR1 pomoću transformacijskog faktora rasta (TGF)-β opisana je u ćelijskim linijama raka dojke, što potencijalno ukazuje na vezu sa signalnim putem TGF-β, koji je također upleten u genetičku predispoziciju za migrene i ima ključnu ulogu u Marfanom i Loeys-Dietzovom sindromu, dva nasljedna poremećaja vezivnog tkiva, uzrokujući disekciju aorte.

Kod ljudi su studije povezane sa cijelim genomom povezivale PHACTR1 s bolešću koronarnih arterija. S obzirom na to da je arterijska kalcifikacija dobro poznat faktor rizika za koronarnu arterijsku bolest i infarkt miokarda, jedna studija testirala je povezanost 52,5 miliona jednonukleotidnih polimorfizama na povezanost sa kalcifikacijom koronarnih arterija i kalcifikacijom aorte na 2.620 muškaracaa koji su bili ili su već pušili i bili podvrgnuti CT-skeniranju grudnog koša u ispitivanju NELSON. Nijedan SNP nije bio povezan s kalcifikacijom aorte na razini genoma. Lokus 9p21 bio je značajno povezan s kalcifikacijom koronarne arterije (rs1537370). Nakon toga, dva lokusa na ADAMTS7 (rs3825807) i na PHACTR1 (rs12526453) pokazala su nominalno značajnu povezanost s kalcifikacijom koronarne arterije i povećanim stupnjem kalcifikacije arterija.

Klinički marker Dodatno, studija genetičkog skora rizika s više lokusa, zasnovana na kombinaciji 27 lokusa, uključujući gen PHACTR , identificirala je osobe s povećanim rizikom i za incidente i za ponavljajuće događaje koronarne arterijske bolesti, kao i za povećana klinička korist od terapije statinom. Studija se temeljila na kohortnoj studiji zajednice (studija Malmo Diet and Cancer) i četiri dodatna randomizirana kontrolirana ispitivanja kohorti primarne prevencije (JUPITER i ASCOT) i sekundarne kohorte prevencije (CARE i PROVE IT-TIMI 22).

Druga studija o pridruženosti na cijelom genomu na 2.326 kliničkih njemačkih i nizozemskih osoba s migrenom bez aure identificirala je da je PHACTR1 (zajedno s ASTN2 ) lokusom osjetljivosti na migrenu bez aure, proširujući tako znanje o ovom oslabljujućem faktoru neuroloških poremećaja.

Reference

Dopunska literatura

Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika