Komplementni faktor I, znan i kao inaktivator C3b/C4b, jest protein /enzim koji je kod ljudi kodiran genom CFI sa hromosoma 4. To je protein komplementnog sistema, prvi put izoliran 1966. iz zamorčevog seruma, koji regulira aktivaciju komplementa cijepanjem ćelijske ili fluidne faze C3b i C4b. To je rastvorljivi glikoprotein koji cirkulira ljudskom krvlju, u prosječnoj koncentraciji od 35μg/mL.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 583 aminokiselina, а molekulska težina 65.750 Da.
1020304050 MKLLHVFLLFLCFHLRFCKVTYTSQEDLVEKKCLAKKYTHLSCDKVFCQP WQRCIEGTCVCKLPYQCPKNGTAVCATNRRSFPTYCQQKSLECLHPGTKF LNNGTCTAEGKFSVSLKHGNTDSEGIVEVKLVDQDKTMFICKSSWSMREA NVACLDLGFQQGADTQRRFKLSDLSINSTECLHVHCRGLETSLAECTFTK RRTMGYQDFADVVCYTQKADSPMDDFFQCVNGKYISQMKACDGINDCGDQ SDELCCKACQGKGFHCKSGVCIPSQYQCNGEVDCITGEDEVGCAGFASVT QEETEILTADMDAERRRIKSLLPKLSCGVKNRMHIRRKRIVGGKRAQLGD LPWQVAIKDASGITCGGIYIGGCWILTAAHCLRASKTHRYQIWTTVVDWI HPDLKRIVIEYVDRIIFHENYNAGTYQNDIALIEMKKDGNKKDCELPRSI PACVPWSPYLFQPNDTCIVSGWGREKDNERVFSLQWGEVKLISNCSKFYG NRFYEKEMECAGTYDGSIDACKGDSGGPLVCMDANNVTYVWGVVSWGENC GKPEFPGVYTKVANYFDWISYHVGRPFISQYNV
Sinteza Gen za faktor I kod ljudi se nalazi na hromosomu 4. Faktor I sintetizira se najviše u jetri, ali iu monocitima, fibroblastima, keratinocitima i endotelnim ćelijama. Kada se sintetizira, to je polipeptidni lanac od 66 kDa sa N-vezanim glikanima na šest pozicija. Zatim, faktor I cijepa se pomoću furina, kako bi se dobio zreli protein faktora I, koji je disulfidno povezani dimer teškog (ostaci 19-335, 51 kD) i lahkog lanca (ostaci 340-583, 37 kD). Aktivan je samo zreli protein.
Struktura Faktor I je glikoproteinski heterodimer koji se sastoji od disulfidno vezanog teškog i lahkog lanca.
Teški lanac faktora I ima četiri domena: domen FI membranskog napadajućeg kompleksa (FIMAC), CD5 i domen receptora lipoproteina niske gustine 1 i 2 (LDLr1 i LDLr2). Ima inhibitornu ulogu u održavanju enzima neaktivnim sve dok se ne susretne sa kompleksom koji formiraju supstrat (ili C3b ili C4b) i kofaktor proteina (faktor H, C4b-vezujući protein, receptor komplementa 1 i proteinski kofaktor membrane). Nakon vezivanja enzima za kompleks supstrat–kofaktor, interfejs teški–lahki lanac je prekinut, a enzim se aktivira alosterijom. Domeni LDL-receptora sadrže po jedno mjesto vezanja kalcija.
Lahki lanac faktora I sadrži samo domen serin-proteaza. Ovaj domen sadrži katalitskku trijadu His-362, Asp-411 i Ser-507, koja je odgovorna za specifično cijepanje C3b i C4b. Uobičajeni inhibitori proteaze ne inaktiviraju potpuno faktor I ali to mogu učiniti ako je enzim prethodno inkubiran sa svojim supstratom: ovo podržava predloženo preuređenje molekula nakon vezivanja za supstrat.
I teški i lahki lanci nose Asn-vezane glikana, na tri različita glikozilacijska mjesta.
Kristalna struktura ljudskog faktora I je deponovana kaao PDB: 2XRC .
Klinički značaj Disregulirana aktivnost faktora I ima kliničke implikacije. Gubitak funkcijskih mutacija u genu za faktor I komplementa dovodi do niskog nivoa faktora I što rezultira povećanom aktivnošću komplementa. Nedostatak faktora I zauzvrat dovodi do niskih nivoa komponente komplementa 3 (C3), faktora B, faktora H i properdina u krvi, zbog neregulirane aktivacije C3-konvertaza i niskog nivoa IgG, zbog gubitka proizvodnje iC3b i C3dg. Pored sljedećih bolesti, nizak faktor I je povezan s rekurentnim bakterijskim infekcijama kod djece.
Starosno vezana degeneracija makule
Rezultati istraživanja sugeriraju da mutacije u genu CFI doprinose razvoju degeneracije makule povezane sa starenjem. Smatra se da je ovaj doprinos posljedica disregulacije alternativnog puta, što dovodi do povećane upale u očima.
Sindrom netipske hemolitske uremije
Sindrom netipske hemolitske uremije izazvan je prekomjernom aktivacijom komplementa. Oko 5-10% slučajeva sindroma čini heterozigotost mutacija u domenu gena serin-proteaze CFI.
Reference
Dopunska literatura
External links GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome OMIM entries on Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: S01.199
Kategorija:Komplementni sistem Kategorija:EC 3.4.21 Kategorija:Geni na hromosomu 4 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika