Receptor fibroblastnog faktora rasta 3 jest protein i enzim koji je kod ljudi kodiran genom FGFR3 sa hromosoma 4, pozicija p16.3. FGFR3 je također označen kao CD333 (klaster diferencijacije 333). Gen eksprimiran je u tkivima i organima kao što su hrskavica, mozak, crijeva i bubrezi.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 806 aminokiselina, а molekulska težina 87.710 Da.

1020304050 MGAPACALALCVAVAIVAGASSESLGTEQRVVGRAAEVPGPEPGQQEQLV FGSGDAVELSCPPPGGGPMGPTVWVKDGTGLVPSERVLVGPQRLQVLNAS HEDSGAYSCRQRLTQRVLCHFSVRVTDAPSSGDDEDGEDEAEDTGVDTGA PYWTRPERMDKKLLAVPAANTVRFRCPAAGNPTPSISWLKNGREFRGEHR IGGIKLRHQQWSLVMESVVPSDRGNYTCVVENKFGSIRQTYTLDVLERSP HRPILQAGLPANQTAVLGSDVEFHCKVYSDAQPHIQWLKHVEVNGSKVGP DGTPYVTVLKTAGANTTDKELEVLSLHNVTFEDAGEYTCLAGNSIGFSHH SAWLVVLPAEEELVEADEAGSVYAGILSYGVGFFLFILVVAAVTLCRLRS PPKKGLGSPTVHKISRFPLKRQVSLESNASMSSNTPLVRIARLSSGEGPT LANVSELELPADPKWELSRARLTLGKPLGEGCFGQVVMAEAIGIDKDRAA KPVTVAVKMLKDDATDKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQGGP LYVLVEYAAKGNLREFLRARRPPGLDYSFDTCKPPEEQLTFKDLVSCAYQ VARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDVHNLDYYKK TTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGIPV EELFKLLKEGHRMDKPANCTHDLYMIMRECWHAAPSQRPTFKQLVEDLDR VLTVTSTDEYLDLSAPFEQYSPGGQDTPSSSSSGDDSVFAHDLLPPAPPS SGGSRT

Funkcija Gen FGFR3 proizvodi različite oblike proteina FGFR3; lokacija varira u zavisnosti od izoforme proteina FGFR3. Budući da se različiti oblici nalaze u različitim tkivima, protein je odgovoran za višestruke interakcije faktora rasta. Mutacije funkcije u FGFR3 inhibiraju proliferaciju hondrocita i u osnovi je ahondroplazije i hipohondroplazije

Protein kodiran ovim genom je član porodice receptora faktora rasta fibroblast, gdje je sekvenca aminokiselina visoko konzervirana između članova i tokom evolucije. Članovi porodice FGFR međusobno se razlikuju po svojim afinitetnim ligandima afinit i tkivnoj distribuciji . Reprezentativni protein pune dužine sastojao bi se od vanćelijske regije, od tri domena slična imunoglobulinu, jednog hidrofobnog segmenta koji pokriva membranu i citoplazmatskog domena tirozin-kinaza. Vanćelijski dio proteina stupa u interakciju sa faktorom rasta fibroblasta, pokrećući kaskadu nizvodnih signala koji na kraju utiču na mitogenezu i diferencijaciju ćelija.

Ovaj član porodice vezuje i kiseli i osnovni faktor rasta fibroblasta i ima ulogu u razvoju i održavanju kostiju. Protein FGFR3 ima ulogu u rastu kostiju, regulacijom okoštavanja. Dešava se alternativna prerada primarnog transkripta i opisane su dodatne varijante, uključujući one koje koriste alternativni egzon 8 a ne 9, ali njihova priroda pune dužine nije utvrđena.

Mutacije Pojednostavljenje je na mutaciji 46 XX 4p16.3 (žene), 46XY 4p16.3 (muškarci). Mutacije za dobijanje funkcije u ovom genu mogu razviti disfunkcionalne proteine "ometati rast i razvoj hrskavice i uticati na proliferaciju i kalcifikaciju hondrocita" što može dovesti do kraniosinostoze i više TIPOVA skeletne displazije (osteohondrodisplazija).

Kod ahondroplazije, gen FGFR3 ima misens mutaciju na nukleotidu 1138 koja je rezultat izmjene ili G > A ili G > C. Ova tačkasta mutacija u genu FGFR3 uzrokuje formiranje vodikovih veza između dva bočna lanca arginina što dovodi do stabilizacije dimera FGFR3 neovisne o ligandu. Prekomjerna aktivnost FGFR3 inhibira proliferaciju hondrocita i ograničava dužinu dugih kostiju.

FGFR3 mutacije su također povezane sa spermatocitnim tumorom, koji se češće javlja kod starijih muškaraca.

Klinički znmačaj Defekti u genu FGFR3 su povezani sa nekoliko stanja, uključujući kraniosinostozu i seborejsku keratozu.

Rak mokraćne bešike

Mutacije FGFR3, fuzijskih proteina FGFR3–TACC3 i FGFR3–BAIAP2L1 često se povezuju sa rakom mjehura, dok su neke mutacije FGFR3 također povezane s boljom prognozom. Stoga FGFR3 predstavlja potencijalnu terapijsku metu za liječenje raka mokraćne bešike.

Posttranslacijska modifikacija FGFR3 javlja se kod raka mokraćne bešike koja se ne javlja u normalnim ćelijama i može biti meta imunoterapijskih antitijela.

Glioblastom Fuzije FGFR3-TACC3 su identificirane kao primarni mitogeni pokretači u podskupini glioblastoma (otprilike 4%) i drugih glioma i mogu biti povezani s neznatno poboljšanim ukupnim preživljavanjem. Fuzija FGFR3-TACC3 predstavlja moguću terapijsku metu kod glioblastoma.

Ahondroplazija Ahondroplazija je dominantni genetički poremećaj uzrokovan mutacijama u FGFR3, koje čine rezultirajući protein preaktivnim. Osobe sa ovom mutacijom imaju znatno veću glavu od normalne i znatno su manje visine. Samo jedna kopija mutiranog gena FGFR3 dovodi do ahondroplazije. Obično je uzrokovana spontanim mutacijama u zametnim ćelijama; otprilike 80 % roditelja s djecom koja imaju ovaj poremećaj imaju glavu normalne veličine.

Tanatoforna displazija Tanatoforna displazija je genetički poremećaj uzrokovan mutacija sa dobitkom funkcije u FGFR3 koji je često fatalan tokom perinatusnog perioda jer dijete ne može disati. Postoje dvije vrste. TD tip I je uzrokovan mutacijom stop kodona koja se nalazi u dijelu gena koji kodira ekstracelularni domen proteina. TD tip II je rezultat supstitucije u Lsy650Glu koji se nalazi u područje tirozin kinaze FGFR3.

Interakcije

Pokazalo se da receptor faktora rasta fibroblasta 3 ima interakcije sa FGF8 i FGF9.

Također pogledate Kluster diferencijacije Receptor fibroblastbog faktora rasta

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Muenke Syndrome GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Hypochondroplasia

Kategorija:Klasteri diferencijacije Kategorija:Receptori tirozin-kinaze Kategorija:Geni na hromosomu 4 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika