thumb|Tercijarna struktura ljudskog ciklina A (nedostaje 170amino-terminalnih aminokiselina), prikazuje centralno jezgro dva snopa od pet spirala, sa dodatnim spiralama na amino terminalu (crno) i karboksilnom kraju (sivo). Žuti region u heliksu 1 je sekvenca MRAIL ili hidrofobna popuna, koja doprinosi prepoznavanju nekih supstrata. (PDB 1fin)
Ciklini su porodica proteina koja kontroliše napredovanje ćelije kroz ćelijski ciklus, aktiviranjem ciklin-ovisne kinaze (CDK), enzim ili grupa enzima potrebnih za sintetsku aktivnost u ćelijskom ciklusu.
Etimologija
Cikline je prvobitno otkrio R. Timothy Hunt, 1982. dok je proučavao ćelijski ciklus morskih ježeva.
U intervjuu za "The Life Scientific" (emitiran 13/12/2011) koji vodi Jim Al-Khalili, R. Timothy Hunt je objasnio da je naziv "ciklin" prvobitno dobio ime po njegovom hobiju: biciklizmu. Tek nakon imenovanja postao je očigledan njegov značaj u ćelijskom ciklusu. Kako je bilo prikladno ime se zadržalo.
Funkcija thumb|right|upright=1.5|Ekspresija ljudskih ciklina tokom ćelijskog ciklusa.
Ciklini su prvobitno nazvani jer njihova koncentracija varira na cikličan način, tokom ćelijskog ciklusa. (ciklini su sada klasifikovani prema njihovoj konzerviranosti strukturwe ciklinskih kutija, i da se svi ovi ciklini ne mijenjaju u nivou tokom ćelijskog ciklusa ) Oscilacije ciklina, odnosno fluktuacije u ekspresiji ciklina i uništavanje putem proteasoma posredovanog ubikvitinom, indukuju oscilacije u aktivnosti Cdk za pokretanje ćelijskog ciklusa. Ciklin formira kompleks sa Cdk, koji počinje da se aktivira, ali potpuna aktivacija zahtijeva i fosforilacije. Formiranje kompleksa rezultira aktivacijom Cdk-ovog aktivnog mjesta. Sami ciklini nemaju enzimsku aktivnost, ali imaju mjesta vezivanja za neke supstrate i ciljaju Cdks na određene subćelijske lokacije.
Ciklini, kada su vezani za zavisne kinaze, kao što je p34/cdc2/cdk1-ski protein, formiraju faktor koji podstiče sazrijevanje. MPF aktiviraju druge proteine putem fosforilacije. Ovi fosforilirani proteini su, zauzvrat, odgovorni za specifične događaje tokom podjele ciklusa, kao što su formiranje mikrotubula i remodeliranje hromatina. Ciklini se mogu podijeliti u četiri klase, na osnovu njihovog ponašanja u ćelijskom ciklusu somatskih ćelija kičmenjaka i ćelija kvasca: G1-ciklini, G1/S-ciklini, S-ciklini i M-ciklini. Ova podjela je korisna kada se govori o većini ćelijskih ciklusa, ali nije univerzalna jer neki ciklini imaju različite funkcije ili vrijeme u različitim tipovima ćelija.
G1/S-ciklini javljaju se u kasnoj G1- i padaju u ranoj S-fazi. Cdk-G1/S-ciklinski kompleks počinje da indukuje početne procese replikacije DNK, prvenstveno zaustavljanjem sistema koji sprečavaju aktivnost Cdk S-faze u G1. Ciklini također promoviraju druge aktivnosti za napredak ćelijskog ciklusa, kao što je umnožavanje centrosoma kod kičmenjaka ili tijelo vretena kod kvasca. Povećanje prisustva G1/S-ciklina je paralelno s porastom S-ciklina. G1 ciklini se ne ponašaju kao ostali ciklini, jer se koncentracije postepeno povećavaju (bez oscilacija), tokom ćelijskog ciklusa na osnovu rasta ćelije i spoljašnjih signala regulacije rasta. Prisustvo G ciklina koordinira rast ćelije sa ulaskom u novi ćelijski ciklus.
S-ciklini se vezuju za Cdk i kompleks direktno indukuje replikaciju DNK. Nivoi S-ciklina ostaju visoki, ne samo kroz S-fazu, već i kroz G2- i ranu mitozu, kao i za podsticanje ranih događaja u mitozi.
Koncentracije M-ciklina rastu kako ćelija počinje ulaziti u mitozu, a dostižu vrhunac u metafazi. Ćelijske promjene u ćelijskom ciklusu, kao što su sklapanje mitotičkih vretena i poravnanje sestrinskih hromatida duž vretena, inducirane su M ciklin-Cdk kompleksima. Uništavanje M-ciklina tokom metafaze i anafaze, nakon što je kontrolna tačka sklopa vretena zadovoljena, uzrokuje izlaz iz mitoza i citokineza. Ekspresija ciklina otkrivena imunocitohemijski u pojedinačnim ćelijama u odnosu na sadržaj ćelijske DNK (faza ćelijskog ciklusa), ili u odnosu na inicijaciju i završetak replikacije DNK tokom S-faze, može se izmjeriti protočnom citometrijom.
Herpesvirus Kaposijevog sarkoma (KSHV) kodira ciklin D-tipa (ORF72) koji se vezuje za CDK6 i vjerovatno će doprinijeti karcinomima povezanim s KSHV.
Strukturni domeni Ciklini se općenito međusobno jako razlikuju po primarnoj strukturi ili sekvenci aminokiselina. Međutim, svi članovi porodice ciklina slični su u 100 aminokiselina koje čine ciklinsku kutiju.Ciklini sadrže dva domena sličnog svi-α naborima; prvi se nalazi na N–, a drugi na C-terminalu. Vjeruje se da svi ciklini sadrže sličnu tercijarnu strukturu od dva kompaktna domena od po pet α-heliksa. Prvi od njih je konzervirana ciklinska kutija, izvan koje su ciklini divergentni. Naprimjer, aminoterminalni regioni S i M ciklina sadrže kratke motive kutije za uništavanje koji ciljaju ove proteine za proteolizu u mitozi.
Tipovi
Postoji nekoliko različitih ciklina koji su aktivni u različitim dijelovima ćelijskog ciklusa i koji uzrokuju da Cdk fosforilira različite supstrate. Također postoji nekoliko ciklina "siročadi" za koje nije identificiran Cdk partner. Naprimjer, ciklin F je ciklin siroče koji je neophodan za tranziciju G2/M. Jedna studija na C. elegans otkrila je specifičnu ulogu mitoznih ciklina. Nedavne studije pokazale su da ciklin A stvara ćelijsko okruženje koje potiče odvajanje mikrotubula od kinetohora u prometafazi kako bi se osigurala efikasna korekcija grešaka i vjerna segregacija hromosoma. Ćelije moraju precizno odvojiti svoje hromosome, događaj koji se oslanja na njihovo biorijentisano vezanje za mikrotubule vretena kroz specijalizovane strukture zvane kinetohori. U ranim fazama diobe, postoje brojne greške u tome kako se kinetohori vezuju za mikrotubule vretena. Nestabilni spojevi pospješuju ispravljanje grešaka, uzrokujući stalno odvajanje, ponovno poravnavanje i ponovno spajanje mikrotubula od kinetohora u ćelijama dok pokušavaju pronaći ispravan spoj. Proteinski ciklin A upravlja ovim procesom, održavajući proces sve dok se greške ne eliminišu. U normalnim ćelijama, perzistentna ekspresija ciklina A sprečava stabilizaciju mikrotubula vezanih za kinetohore čak i u ćelijama sa usklađenim hromosomima. Kako nivoi ciklina A opadaju, vezivanje mikrotubula postaje stabilno, omogućavajući hromosomima da se pravilno dijele kako se odvija dioba ćelija. Nasuprot tome, u ćelijama sa nedostatkom ciklina A, vezinici mikrotubula se prerano stabilizuju. Posljedično, ove ćelije možda neće uspjeti ispraviti greške, što dovodi do viših stopa pogrešne segregacije hromosoma.
Glavne grupe
Postoje dvije glavne grupe ciklina: G1/S ciklini – neophodni za kontrolu ćelijskog ciklusa na G1/S prijelaz, Cyclin A / CDK2 – aktivna u S fazi. Ciklin D / CDK4, ciklin D / CDK6, i ciklin E/CDK2 – regulira prijelaz iz G1 do S-faze. G2/M ciklini – neophodni za kontrolu ćelijskog ciklusa na G2/M prelazu (mitoza). G2/M ciklini se stalno akumuliraju tokom G2 i naglo se uništavaju kako ćelije izlaze iz mitoze (na kraju M-faze). Ciklin B / CDK1 – reguliše progresiju od G2 do M-faze.
Podtipovi Specifični podtipovi ciklina zajedno sa njihovim odgovarajućim CDK (u zagradama) su: VrstaG1G1/SSM S. cerevisiae Cln3 (Cdk1) Cln 1,2 (Cdk1) Clb 5,6 (Cdk1) Clb 1,2,3,4 (Cdk 1) S. pombe Puc1? (Cdc2) Puc1, Cig1? (Cdc2) Cig2, Cig1? (Cdc2) Cdc13 (Cdc2) D. melanogaster cyclin D (Cdk4) cyclin E (Cdk2) cyclin E, A (Cdk2,1) cyclin A, B, B3 (Cdk1) X. laevis either not known or not present cyclin E (Cdk2) cyclin E, A (Cdk2,1) cyclin A, B, B3 (Cdk1) H. sapiens cyclin D 1,2,3 (Cdk4, Cdk6) cyclin E (Cdk2) cyclin A (Cdk2, Cdk1) cyclin B (Cdk1)
Porodica Članovi A CCNA1, CCNA2 B CCNB1, CCNB2, CCNB3 C CCNC D CCND1, CCND2, CCND3 E CCNE1, CCNE2 F CCNF G CCNG1, CCNG2 H CCNH I CCNI, CCNI2 J CCNJ, CCNJL K CCNK L CCNL1, CCNL2 O CCNO P CCNP T CCNT1, CCNT2 Y CCNY, CCNYL1, CCNYL2, CCNYL3
Ostali proteini sa ovim domenom
Osim toga, sljedeći ljudski protein sadrži ciklinski domen:
CNTD1
Historija
Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt i Paul M. Nurse osvojili su 2001. Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za otkriće ciklina i ciklin-ovisne kinaze.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Ćelijski ciklus Kategorija:Proteini Kategorija:Regulatori ćelijskog ciklusa