Brugada-sindrom jest genetički poremećaj koji se nasljeđuje autosomno dominantno, sa varijabilnom ekspresijom. Opisan je s kraja 20. stoljeća, kao novi klinički entitet, obilježen tipskim promjenama EKG-a (blokom desne grane i perzistentnom elevacijom ST segementa u desnim prekordijalnim odvodima (V1–V3).
Sindrom je dobio ime po španskim kardiolozima Josepu i Pedru Brugadi, koji su opisali stanje 1992. iako je veza između karakterističnog EKG-obrasca i iznenadne srčane smrti prijavljena 1989. Brugada-sindrom je opisan kao uzrok sindroma iznenadne neobjašnjive srčane smrti viđenog kod tajlandskih muškaraca 1997. godine. Prve genetičke mutacije koje utiču na gen SCN5A povezan sa sindromom identifikovao je njihov brat Ramon Brugada 1998, sa mnogo više mutacija koje utiču na najmanje 19 gena koje su naknadno identifikovali drugi.
Najčešće kliničke manifestacije su životno ugrožavajuće aritmije, česta komorska fibrilacija ili polimorfna komorska tahikardija, palpitacije, fibrilacia pretkomora, sinkopa ili iznenadni srčani zastoj. Nenormalne srčane aritmije javljaju se i pri odmaranju. Okidač im mogu biti i povišena temperatura sa groznicom. Mnogi faktori mogu izazvati pojavu tipskog EKG-nalaza; visoka temperatura, blokatori natrijevih kanala, lijekovi i određena klinička stanja. Dijagnoza se obično postavlja nakon klinički značajnog događaja u kojem je pacijent s tipskim EKG-nalazom, na kojem se mora pokazati BrP tipa 1, spontano ili nakon indukcije blokatorima natrijevih kanala. Po postavljanju dijagnoze svakom pacijentu treba se procijeniti rizik od razvoja malignih komornih aritmija i iznenadne srčane smrti.AskMayoExpert. Brugada syndrome. Mayo Clinic; 2019.
Terapija izbora za prevenciju naprasne srčane smrti je ugradnja implatabilnog kardioverter defibrilatora kod bolesnika koji su imali komorsku tahikardiju ili fibrilaciju i kod onih kojima se elektrofiziološkim ispitivanjem indukuju zloćudni komorski poremećaji ritma.
Etiopatogeneza 200px|thumb|Obilježja EKG-a u Brugada-sindromu Brugadaov sindrom se nasleđuje autosomno dominantno, sa nepotpunom penetrabilnošću u zahvaćenim porodicama. U osnovi njegovog nastanka je otprilike više od 250 patoloških varijacija u 18 različitih gena koji kodiraju za natrijeve, kalijeve i kalcijeve kanale i proteine povezane sa tim kanalima.Sarquella-Brugada G, Campuzano O, Arbelo E, Brugada J, Brugada R. Brugada syndrome: Clinical and genetic findings. Genet Med. 2016;18(1):3-12.Li KHC, et al. Brugada syndrome: A comprehensive review of pathophysiological mechanisms and risk stratification strategies. IJC Heart & Vasculature. 2020; doi:10.1016/j.ijcha.2020.100468.
Prva otkrivena mutacija bila je mutacija SCN5A gena koji kodira za natrijumove voltažne kanale u srcu. I pored velikog broja dosad otkrivenih mutacija, samo je kod otprilike 35% bolesnika utvrđen genetski uzrok. U 30% otkrivena je kao vodeća otkrivena mutacija SCN5A gena (koja dovodi do poremećaja funkcije natrijumovih kanala, a za sve ostale gene utvrđeno je da se javljaju u 5% slučajeva.Campuzano O, Sarquella-Brugada G, Brugada R, Brugada J. Genetics of channelopathies associated with sudden cardiac death. Global Cardiology Science & Practice. 2015;2015(3):39.Kapplinger JD, Tester DJ, Alders M, Benito B, Berthet M, Brugada J, et al. An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing. Hear Rhythm. 2010;7(1):33– 46Brugada R, Campuzano O, Sarquella-Brugada G, Brugada J, Brugada P. Brugada Syndrome. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2014;10(1):25–8
Genetika Brugada-sindrom nasljeđuje se na autosomno dominantan način, što znači da je potrebna samo jedna kopija defektnog gena da bi se proizveo sindrom. Međutim, osoba s dijagnozom ovog stanja može biti prva u svojoj porodici koja ima Brugada-sindrom ako je nastao kao mutacija de novo. Gen u kojem se mutacije najčešće nalaze u Brugada-sindromu, poznat kao SCN5A, odgovoran je za srčane natrijeve kanale. Mutacije u SCN5A povezane s Brugada-sindromom općenito uzrokuju smanjenje protoka jona natrija. Međutim, samo 20% slučajeva ovog sindroma povezano je s mutacijama u SCN5A, jer kod većine pacijenata sa genetičko testiranje nije u mogućnosti identificirati odgovornu gensku mutaciju. Više od 290 mutacija u SCN5A genu otkriveno je do danas, a svaki mijenja funkciju natrijevog kanala na suptilno različite načine. Ova varijacija djelimično objašnjava razlike u ozbiljnosti stanja između različitih osoba, u rasponu od veoma opasnog stanja koje uzrokuje smrt u mladoj dobi do benignog stanja koje možda neće uzrokovati nikakve probleme. Međutim, genetika Brugada-sindroma je složena i vjerovatno je da je stanje rezultat interakcije mnogih gena. Zbog ovih složenih interakcija, neki članovi porodice koji nose određenu mutaciju mogu ispoljavatii znake Brugada-sindroma, dok drugi koji nose istu mutaciju možda ne, što se naziva varijabilna penetrabilnost. Čini se da mutacije u genu SCN5A imaju prognostičku vrijednost.
Nekoliko drugih gena identificirano je u vezi s Brugada-sindromom. Neki su odgovorni za druge proteine koji čine dio natrijskih kanala, poznatih kao β-podjedinice natrijskih kanala (SCN1B, SCN2B, SCN3B), dok drugi formiraju različite tipove natrijskih kanala (SCN10A). Neki geni kodiraju onske kanale koji nose ione kalcija ili kalija (CACNA1C, CACNB2, KCND3, KCNE3, KCNJ8), dok drugi stvaraju proteine koji stupaju u interakciju s ionskim kanalima. (GPD1L, PKP2, MOG1, FGF12). Preostali gen povezan sa ovim stanjem je RRAD. Geni povezani s Brugada-sindromom i njihov opis uključuju:
Tip OMIM Gen Napomena BrS1 SCN5A NaV1.5 – α podjedinica srčanog natrijskog kanala koja nosi natrijevu struju INa. BrS2 GPD1L Glicerol-3-fosfat dehidrogenaza poput peptida – smanjena aktivnost GPD1-L dovodi do fosforilacije NaV1,5 i smanjenog INa. BrS3 CACNA1C CaV1,2 – α podjedinica naponsko-zavisnog kalcijskog kanala koji nosi struju L-tipa kalcija ICa(L). BrS4 CACNB2 CaVβ2B – β-2 podjedinica naponski vođenog kalcijkog kanala koji nosi struju kalcija L-tipa ICa(L). BrS5 SCN1B NaVβ1 – β-1 podjedinica natrijskog kanala koji nosi natrijsku struju INa. BrS6 KCNE3 MiRP2 – β podjedinica ka naponskim kalijskim kanalima. Modulira prolaznu izlaznu kalijsku struju Ito. BrS7 SCN3B NaVβ3 – β-3 subunit of the cardiac sodium channel carrying the sodium current INa.BrS8 KCNJ8 Kir6.1, nosi unutrašnju kalijevu struju "I"Kir.BrS9 CACNA2D1 α2δ podjedinica naponski vođenog kalcijskog kanala koji nosi kalcijsku struju L-tipa ICa(L).BrS10 KCND3 KV4,3, α-podjedinica prolaznog izlaznog kalijevog kanala Ito.BrS11 RANGRF Kodira MOG1 – utiče na promet NaV1,5.BrS12 SLMAP Protein povezan sa sarkolemnom membranom, komponenta T-tubula i sarkoplazmatskog retikuluma – utiče na promet sarkolemno membranski– povezani protein, komponentu T-tubula i sarkoplazmatskog retikuluma – utiče na promet Na V1,5.BrS13 ABCC9 SUR2A, kasetni transporter koji se vezuje za adenozin-trifosfat (ATP) kanala IK(ATP).BrS14 SCN2B NaVβ2 – Beta-2 podjedinica srčanog natrijskog kanala koji nosi natrijsku struju INa.BrS15 PKP2 Plakofilin-2 – u interakciji sa IA.BrS16 FGF12 Faktoru rasta fibroblasta homologni faktor-1 – mutacija smanjuje INa. BrS17 SCN10A NaV1,8 – α podjedinica neuronskog natrijskog kanala.BrS18 HEY2 Transkripcijski faktor identificiran u studiji asocijacije na cijelom genomu.BrS19 SEMA3A Semaforin.BrS20 KCNAB2 KVβ2, β2 podjedinica kalijevog kanala reguliranog naponom – mutacija povećava Ido- Neke mutacije povezane s Brugada-sindromom mogu uzrokovati i druga srčana oboljenja. Oni koji pokazuju više od jednog srčanog stanja u isto vrijeme uzrokovano jednom mutacijom opisani su kao sindrom preklapanja. Primjer sindroma preklapanja je Brugada i sindrom dugog QT (LQT3) uzrokovan mutacijom u SCN5A, koja smanjuje vršnu struju natrija, ali istovremeno ostavlja uporno curenje struje. Za Brugada-sindrom opisano je kao preklapanje sa aritmogena desnokomorska kardiomiopatija (ARVC) uzrokovana mutacijom gena PKP2, uzrokujući Brugadim obrazac EKG, ali strukturne promjene u srcu karakteristične su za ARVC.
Mehanizmi thumb|upright=1.3|Susjedne regije srčanog tkiva s različitim refraktornim periodima mogu dovesti do normalno glatkog talasnog fronta depolarizacije koji prolazi kroz talasni prekid, dovodeći do repovratne aritmije Abnormalni srčani ritmovi uočeni kod osoba s Brugada-sindromom su tipski opasne aritmije kao što su komorska fibrilacija ili polimorfna komorska tahikardija, ali oni s BrS-om također imaju veću vjerovatnoću da dožive ubrzane otkucaje srca zbog manje opasnih aritmija, kao što je AV nodusna reentrantna tahikardija i abnormalno spori srčani ritmovi kao što je disfunkcija sinusnog čvora. Postoji nekoliko mehanizama pomoću kojih genetičke mutacije mogu uzrokovati ove aritmije.
Neki tvrde da je glavni razlog za pojavu ovih aritmija zbog abnormalno spore električne provodljivosti u područjima srca, posebno desna komora. Genetičke varijante povezane s BrS podržavaju koncept kao što je SCN5A, gen koji se najčešće povezuje sa stanjem, zajedno sa SCN10A, SCN1B, SCN2B i SCN3B, svi direktno utiču na natrijevu struju INa . Natrijeva struja je glavni doprinos karakterističnom protoku električnog naboja kroz membranu ćelija srčanog mišića koji se javlja sa svakim otkucajem srca poznatom kao akcijski potencijal. INa uzrokuje početni brzi porast akcijskog potencijala (faza 0), a smanjenje rane vršne struje, kao što se događa u genetičkim varijantama povezanim s BrS, dovodi do usporavanja električne provodljivosti kroz srčani mišić. Ova spora provodljivost omogućava stvaranje 'kratkih spojeva', blokirajući talase električne aktivnosti u nekim oblastima, dok dozvoljava talasima da prođu u drugim u fenomenu poznatom kao prekid talasa. S obzirom na prave okolnosti, taj talasni prekid može omogućiti valovima električne energije da izvrše okretanje unutar mišića, putujući u obrnutom smjeru prije nego što počnu brzo kružiti oko tačke, što se naziva ponovnim ulaskom, i uzrokujući abnormalni srčani ritam. Oni koji podržavaju ovo gledište (poznato kao hipoteza depolarizacije) tvrde da usporavanje provodljivosti može objasniti zašto se aritmije kod osoba s Brugada-sindromom obično javljaju u srednjim godinama, kada su drugi faktori kao što su ožiljci ili fibroza koji prate starost pogoršali sklonost usporavanju provodljivosti uzrokovanu genetičkom mutacijom.
Drugi sugeriraju da je glavni uzrok aritmija razlika u električnim svojstvima između unutrašnje (endokard) i vanjske (epicard) srca (poznato kao hipoteza repolarizacije). Oblik akcijskg potencijala razlikuje se između epikarda i endokarda. Akcijski potencijal u ćelijama iz epikarda pokazuje istaknutu zadstoj nakon početnog skoka zbog prolazne unutrašnje struje. Ovaj zarez je daleko manje očigledan u ćelijama iz endokarda, a razlika između endokarda i epikarda najjasnije se vidi u desnoj komori. Kod onih s Brugada-sindromom ove razlike su povećane, stvarajući kratak period unutar svakog srčanog ciklusa, kada struja teče od endokarda do epikarda stvarajući karakterističan EKG-obrazac. Razlike u električnim svojstvima između epi- i endokarda opisane su kao 'transzidna disperzija repolarizacije' koja, ako je dovoljno velika, može dovesti do blokiranja električnih impulsa u nekim regijama, ali ne iu drugim. Još jednom, ovaj prekid talasa može dozvoliti talase električne energije koji obično putuju samo u jednom smjeru da bi umjesto toga počeli kružiti oko tačke kao krug koji se vraća, uzrokujući aritmiju.
Dijagnoza Elektrofiziološki nalaz