Kranio-lentikulo-suturna displazija (CLSD, ili Boyadjiev-Jabsov sindrom) je neonatus/dojenačka bolest uzrokovana poremećajem u hromosomu14. To je autosomno recesivni poremećaj, što znači da dva recesivna gena moraju biti naslijeđena od roditelja (od svakog po jedan) kako bi se bolest manifestirala. Bolest uzrokuje značajno proširenje endoplazmatskog retikuluma u fibroblastomima osobe sa CLSD. Zbog rastezanja endoplazmatskog retikuluma, poremećen je eksport proteina (kao što je kolagen) iz ćelija.
Proizvodnja proteina SEC23A uključena je u put eksporta kolagena (COPII-put), ali misens mutacija uzrokuje i nedovoljnu proizvodnju SEC23A koji inhibira put, utičući na lučenje kolagena. Ovo smanjenje lučenja kolagena može dovesti do koštanih defekata koji su također karakteristični za bolest, kao što su skeletna displazija i nedovoljno okoštavanje. Smanjenje kolagena kod osoba zahvaćenih CLSD-om doprinosi nepravilnom formiranju kostiju, jer je kolagen glavni protein u vanćelijskom matriksu i doprinosi njegovoj pravilnoj mineralizaciji u kostima. Također se pretpostavlja da postoje i drugi defekti u genetičkom kodu osim SEC23A koji doprinose poremećaju.
Znakovi i simptomi Slijede simptomi karakteristični za osobe koje imaju ovaj poremećaj. Pogođeni mogu pokazivati neke, većinu ili sve ove simptome tokom svog života, iako simptomi mogu varirati kod svakog pacijenta."Symptoms of Craniolenticulosutraldysplasia." Right Diagnosis. Healthgrades. Web. 10 February 2014. http://www.rightdiagnosis.com/c/craniolenticulosutural_dysplasia/symptoms.htm
Abnormalna kosa (gruba, gusta, lomljiva) Lobanjska hipomineralizacija (mehka lobanja) Y-oblikovani katarakt do uzrasta 1–2 godine Defekti skeleta Hipertelorizam (široko postavljene oči) Dismorfizmi lica Kasno zatvaranje fontanela Abnormalna akumulacija proteina u endoplazmatskom retikulumu Skolioza Široko čelo i nos Nedostatak, mali ili nenormalan položaj zuba Loša kalcifikacija lobanje Ravna stopala Kašnjenje motornih funkcija
Abnormalni pršljenovi Istaknuto čelo i obrve Visoki nosni most Kapilarni hemangiom Odloženo nicanje zuba Dugačak žlijeb gornje usne Velika usta Visoko lučno tvrdo nepce Uski bokovi i grudni koš Tanke usne Uska i nagnuta ramena Hiperpigmentacija Hipersavitljivi zglobovi
Početak bolesti je u neonatusom razvoju i djetinjstvu, a simptomi obično postaju očigledni ubrzo nakon rođenja.
Patofiziologija CLSD je uzrokovan misens tačkastom mutacijom u regiji 14q13–q21 hromosoma 14, gdje je aminokiselina fenilalanin pogrešno preveden i zamijenjen leucinom. Aminokiselinske sekvence su kodirane u DNK svake ćelije u organizmu, koja se transkribira u RNK, a zatim prevodi na jezik proteina u ribosomima (u ovom slučaju ribosom je vezan za endoplazmatski retikulum) koji proizvodi lanac aminokiselina koji čine protein. Ako sekvenca aminokiselina nije ispravna, neće stvoriti funkcionalni protein. Misens mutacija u CLSD uzrokuje inaktivaciju proteina SEC23A, koji je odgovoran za zatvaranje COPII-puta. right|thumb|Hromosom 14, koji je pogođen u CLSD.]]
Mehanizam Glavna funkcija proteina SEC23A je da hidrolizira ili razgradi molekulu gvanozin-trifosfata (GTP) vezanog za protein SAR1A na početku COPII-puta. Energija oslobođena raskidanjem GTP-veze daje energiju neophodnu da se podvrgne drugoj reakciji. Ovo pokreće uklanjanje omotača vezikula (membranom vezanih odjeljak za nošenje molekula) koji sadrži sekretorni protein namijenjen za pakovanje u Golgijev aparat ćelije. Uklanjanje omotača iz vezikule izlaže SNARE proteine koji su potrebni da bi se vezikula vezala za mjesto membrane na endoplazmatskom retikulumu. Mutacija u genu SEC23A sprečava vezikule da se razdvoje, tako da se neće vezati za mjesto receptora na endoplazmatskom retikulumu, a da bi se oslobodile u citoplazmu za transport do Golgijevog aparata. Tako će se vezikule akumulirati u endoplazmatskom retikulumu, uzrokujući njegovo povećanje ili proširenje. Na kraju, ovo uzrokuje kraniofacijske simptome prisutne kod pacijenata sa CLSD. Ovo je vjerovatno zbog abnormalnog lučenja kolagena i možda drugih sekretornih proteina koji su se nakupili u endoplazmatskom retikulumu. Kolagen je odgovoran za opočetno koštavanje lobanje, između ostalog.
Dijagnoza Klasifikacija Rijetka razvojna anomalija tokom embriogeneze Rijetka genetička bolest Rijetka bolest kostiju
Liječenje Liječenje CLSD-a je u velikoj mjeri usmjereno na ublažavanje simptoma poremećaja, jer je još uvijek u ranoj fazi istraživanja. Simptomsko liječenje je također jedina opcija zbog genetičke prirode poremećaja. Može uključivati operacije za ispravljanje dismorfizama lica i lobanje ili terapijske sesije koje pomažu u ublažavanju abnormalnosti u ponašanju povezanom s poremećajem.
Prognoza Iako će djeca oboljela od CLSD-a imati problema tokom cijelog života, liječenje ove bolesti do sada je simptomatsko. Međutim, prognoza je dobra; u vrijeme najnovijih objavljenih članaka, identificirana djeca su još uvijek bila živa u dobi sa više od četiri godine.Boyadjiev, S.A., Kim, S.-D., Hata, A., Haldeman-Englert, C., Zackai, E., Naydenov, C., Hamamoto, S., Schekman, R. and Kim, J. (2011), Cranio-lenticulo-sutural dysplasia associated with defects in collagen secretion. Clinical Genetics, 80: 169–176. Mutantni proteini i dalje održavaju određenu rezidualnu aktivnost, omogućavajući oslobađanje kolagena, ali i dalje formiraju ekstremno proširen endoplazmatski retikulum.
Frekvencija Procjenjuje se da urođene mahane sa simptomima povezanim s CLSD u Sjedinjenim Američkim Državama pogađaju jednu od svakih 500 do 1.000 beba Genetic Mutation Identified as Cause of Cranio-lenticulo-sutural Dysplasia. (October 11, 2012). RxPG News. http://www.rxpgnews.com/genetics/Genetic_mutation_identified_as_cause_of_cranio-len_5012_5012.shtml Preporučeno je da se CLSD evaluira kod svih pacijenata sa kasnim zatvaranjem fontanela i hipertelorizmom Nedavni slučaj pronađen kod kavkazoidmog muškarca sa naslijeđenom mutacijom SEC23 od oca u kombinaciji s drugom nepoznatom mutacijom koja dovodi do simptoma CLSD-a uprkos zdravom genu naslijeđenom od majke Mjerenje endoplazmatskog retikuluma roditelja i pacijenta pokazuje distenciju i kod oca i kod djeteta, ali ne i kod majke u odnosu na kontrolno mjerenje. Dijete je bilo značajno rastegnutijeg ER od oca i majke. Učestalost poremećaja može biti veća nego što se mislilo i može biti bliže povezana sa svim slučajevima kasnog zatvaranja fontanela i hipertelorizma
Historija
Kranio-lentikulo-suturnu displaziju je prvi otkrio Simeon Boyadjiev Boyd, šef odsjeka Genetika u dječjoj bolnici UC Davis, 2003. godine. CLSD je pronađen kao srodnik (koji dijeli zajedničkog pretka) saudiarabijskoj porodici beduinskog porijekla. Pogođena djeca naslijedila su defektni gen od oba roditelja (Boyadjiev, 1193).
Utvrđeno je da je kavkazoidni muškarac također imao simptome bolesti, ali je imao samo jedan defektni hromosom. Mjerenja endoplazmatskog retikuluma njegove majke i oca pokazala su da je majka imala normalan fenotip, otac je blago proširen endoplazmatski retikulum, a zahvaćeni sin je imao endoplazmatski retikulum proširen u znatno većoj mjeri. Zbog normalnih mjerenja dobijenih od majke, zaključeno je da je otac odgovoran za simptome sina i pretpostavljeno je da postoji još jedna mutacija na hromosomu 14 koja je uzrokovala da se bolest manifestira bez sekundarne bolesti sa komtrolom sa ovog hromosoma, koju bi naslijedio od majke.
Povezan je sa mutacijom koja mijenja translaciju fenilalanina u leucin u SEC23A.
Tekuća istraživanja Koristeći prednosti prozirnog embriona zebrice, ovi organizmi su uzgajani s mutacijom SEC23A i promatrani zbog razvojnih problema. Ovo može dati naznaku simptoma koji se ne mogu uočiti u maternici čovjeka. Zapažanja uključuju: ekspresija u glavi u razvoju hrskavica ekspresija u svim glavnim neuroglavenim i viscerolobanjskim hrskavicama glave skapulokoracoidna kost i postkorakoidni natavcii grudnog peraja i distalnog ruba endoskeletnog diska skraćena ukupna dužina tijela
Reference
Vanjski linovi
Kategorija:Geni na hromosomu 14 Kategorija:Rijetke bolesti Kategorija:Autosomno recesivni poremećaji Kategorija:Sindromi