DOPEY2 jest ljudski gen sa hromosoma 21, subpruga 21p22.2, odmah izmad hromosomske regije za Downov sindrom. Iako tačna funkcija ovog gena još uvijek nije u potpunosti shvaćena, dokazano je da ima ulogu u više bioloških procesa, a njegova prekomjerna ekspresija (utrostručenje) povezana je s više aspekata fenotipa Downovog sindroma, prije svega intelektualna ometenost.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 2.298 aminokiselina, a molekulska težina 258.230 Da.
1020304050 MDPEEQELLNDYRYRSYSSVIEKALRNFESSSEWADLISSLGKLNKALQS NLRYSLLPRRLLISKRLAQCLHPALPSGVHLKALETYEIIFKIVGTKWLA KDLFLYSCGLFPLLAHAAVSVRPVLLTLYEKYFLPLQKLLLPSLQAFIVG LLPGLEEGSEISDRTDALLLRLSLVVGKEVFYTALWGSVLASPSIRLPAS VFVVGHINRDAPGREQKYMLGTNHQLTVKSLRASLLDSNVLVQRNNLEIV LFFFPFYTCLDSNERAIPLLRSDIVRILSAATQTLLRRDMSLNRRLYAWL LGSDIKGNTVVPESEISNSYEDQSSYFFEKYSKDLLVEGLAEILHQKFID ADVEERHHAYLKPFRVLISLLDKPEIGPQVVGNLFLEVIRAFYSYCRDAL GSDLKLSYTQSGNSLISAIKENRNASEIVKTVNLLITSLSTDFLWDYMTR CFEECFRPVKQRYSVRNSVSPPPTVSELCALLVFLLDVIPLELYSEVQTQ YLPQVLGCLVQPLAEDMEALSLPELTHALKTCFKVLSKVQMPPSYLDTES TSGTSSPVKGENGKIILETKAVIPGDEDASFPPLKSEDSGIGLSASSPEL SEHLRVPRVSLERDDVWKKGGSMQRTFLCIQELIANFASKNIFGVQLTAS GEESKSEEPAGKRDRDGTQSLAANDSSRKNSWEPKPITVPQFKQMLSDLF TARGSPFKTKSSESPSSSPSSPARKNGGEWDVEKVVIDLGGSREERREAF AAACHLLLDCATFPVYLSEEETEQLCATLFQLPGAGDSSFPSWLKSLMTI CCCVTDCYLQNVAISTLLEVINHSQSLALVIEDKMKRYKSSGHNPFFGKL QMVTVPPIAPGILKVIAEKTDFYQRVARVLWNQLNKETREHHVTCVELFY RLHCLAPTANICEDIICHALLDPDKGTRLEALFRFSVIWHLTREIQGSRV TSHNRSFDRSLFVVLDSLACTDGAIGAAAQGWLVRALSLGDVARILEPVL LLLLQPKTQRTSIHCLKQENSADDLHRWFNRKKTSFREACAVPEPQESGS EEHLPLSQFTTVDREAIWAEVEKEPEKYPLRGELSEEELPYYVELPDRTA HGAPDSSEHTESADTSSCHTDSENTSSFSSPSHDLQELSNEENCCAPIPM GGRAYPKRSALLAAFQSESFKAGAKLSLVRVDSDKTQASESFSSDEEADL ELQALTTSRLLKQQRERQEAVEALFKHILLYLQPYDSRRVLYAFSVLEAV LKTNPKEFIEAVSRTSMDTSSTAHLNLISNLLARHQEALIGQSFYGKLQT QVPNVCPHSLLLELLTYLCLSFLRSYYPCYLKVSHRDILGNRDVQVKSVE VLIRIMMQLVSVAKSSEGKNVEFIHSLLQRCKVQEFVLLSLSASMYTSQK RYGLATAHHGRALPEDSLFEESLINLGQDQIWSEHPLQIELLKLLQVLIV LEHHLGRAHEEAENQPDLSREWQRALNFQQAISALQYVQPHPLTSQGLLV SAVVRGLQPAYGYGMHPAWVSLVTHSLPYFGKSLGWTVTPFVVQICKNLD DLVKQYESESVKLSVSTTSKRENISPDYPLTLLEGLTTISHFCLLEQANQ NKKTMAAGDPANLRNARNAILEELPRTVNTMALLWNVLRKEETQKRPVDL LGATKGSSSVYFKTTKTIRQKILDFLNPLTAHLGVQLTAAVAAVWSRKKA QRHSKMKIIPTASASQLTLVDLVCALSTLQTDTLLHLVKEVVKRPPQVKG GDEKSPLVDIPVLQFCYAFLQRLPVPALQENFSSLLGVLKESVQLNLAPP GYFLLLSMLNDFVTRTPNLENKKDQKDLQEITQKILEAVGNIAGSSLEQT SWLSRNLEVKAQPQASLEESDAEEDLYDAAAASAMVSSSAPSVYSVQALS LLAEVLASLLDMVYRSDEKEKAVPLISRLLYYVFPYLRNHSAYNAPSFRA GAQLLSSLSGYAYTKRAWRKEVLELFLDPAFFQMDTSCVHWKSIIDHLLT HEKTMFKDLMNMQSSSLKLFSSFEQKAMLLKRQAFAVFSGELDQYHLYLP LIQERLTDNLRVGQTSIVAAQMFLFFRVLLLRISPQHLTSLWPIMVSELI QTFTQLEEDLKDEDESLRSTNKVNRTKVSVPDANGPSVGEIPQSELILYL SACKFLDTALSFPPDKMPLFQIYRWAFIPEVDTEGPAFLSDVEENHQECK PHTVRILELLKLKFGEISSSDEITMKSEFPLLRQHSVSSIRQLMPFFMTL NGAFKTQRQLPADSPGTPFLDFPVTDSPRILKQLEECIEYDFLEHPEC
Gen DOPEY2 gen nalazi se na ljudskom hromosomu 21, na hromosomskom pojasu 21q22.12. Ovaj opseg nalazi se u otvorenom okviru čitanja 5, otuda i alias C21orf5. DOPEY2 gen se sastoji od 137.493 nukleobaze koje čine 37 egzona i 39 različitih GT-AG introna, svi locirani između gena CBR3 i KIAA0136.
Transkripcija proizvodi 10 jedinstvenih iRNK, osam alternativno prerađenih varijanti gtranskripta i dva neprerađena oblika. Ove jedinstvene iRNK razlikuju se po raznim skraćenjima 3' i 5' krajeva, kao i po tri kasetna egzona. Ove varijante iRNK kreću se od 7691bp (varijanta DOPEY2.aAug10) do 315bp (varijanta DOPEY2.jAug10-neprerađena); detaljnije su opisane u tabeli 1 ispod.
Ekspresija iRNK i njeni nivoi razlikuju se u zavisnosti od lokacije i tipa tkiva u tijelu, ali sveukupno je otkriveno da se eksprimira sveprisutno. Najjaća ekspresija je pronađena u diferencijacijskoj, a ne u proliferacijskoj, zoni tkiva. Transkript je identifikovan sa najvećom pouzdanošću u eritroleukemijskim ćelijama, posteljici i u cjelini u mozgu i sa srednjim nivoom pouzdanosti u peririnskom korteksu, medijalnom sljepoočnom režnju, debelom crijevu, kao i u pljuvačnim i nadbubrežnim žlijezdama.
Protein Od deset proizvedenih iRNK, šest ih se prevodi u održive proteine. Molimo pogledajte gornju tabelu za više detalja. Najveći, koji ima molekulsku težinu od 258230 Da, i najviše eksprimiran protein, DOPEY2.a, sastoji se od 2.298 aminokiselina koje čine N-terminalni domen, sedam transmembranskih domena i C-terminalni dio upredene zavojnice koji formira domen sličan leucinskom zatvaraču. Poput drugih domena leucinskih zatvarača, pretpostavlja se da je C-terminal DOPEY2 uključen u višestruke interakcije protein-protein i transkripcijske faktore. Ovo ukazuje da DOPEY2 može djelovati kao koaktivator transkripcije; međutim, moraju se obaviti dalja istraživanja kako bi se u potpunosti razumjela precizna fiziološka funkcija.
Interakcije proteina Vrlo malo je urađeno na razumijevanju zamršenosti interakcija proteina; međutim, STRING je identifikovao direktne veze sa tri proteina: MON2, TRIP12 i HECTD1. DOPEY2 je također indirektno povezan sa sljedećim proteinima: ARL16, ATP9A, ARL1, ATP9B, UBE3A, HERC5, HERC4, HACE1, UBE3C i UBR5. Za interakcije, pogledajte sliku 2. thumb| Slika 2. Pregled direktnih interakcija proteina koje su eksperimentalno utvrđene. Ove interakcije i odnosi uključuju fuzije gena, pojavljivanja, koekspresije i homologije.
Homologija Filogenija sugerira da se DOPEY2 može pratiti do zajedničkog pretka životinja i gljiva zbog svojog visoko konzerviranog C-terminalnog domena. DOPEY2 ima 84 poznata ortologa i 158 specijacijskih čvorova u genskom stablu. Najsličniji ortolozi su kod čimpanze (Pan troglodytes), psa (Canis familiaris), goveda (Bos taurus), kao i pacova i miša (Rattus norvegicus i Mus musculus).
Jedini poznati paralog je DOPEY1.
Subćelijska lokalizacija Genska ontologija (GO) prati DOPEY2 protein do pet glavnih područja: Golgijeva membrana, transgolgijeva mreža, citosol, i vanćelijski endosom.Pretraži COMPARTMENTS, gdje podaci o lokalizaciji daju najveću pouzdanost položaja na vanćelijski egzosom i Golgijevu membranu.
Tabela 1: Opis varijanti iRNK i proteina Varijanta iRNKDužina prerađene iRNK (bp)Dužina proteina (aminokiselina – aa) 5' UTR3' UTRDužina neprerađena pre-iRNK (bp)Broj egzona Ekspresija tkivne iRNK (nema striktne specifičnosti)aAug107.691 bp2.298 aa85 bp709 bp12.9746 bp37SveprisutnobAug102.173 bp332aa1.174 bp15.610 bp6Karcinoid, pluća, debelo crijevo, tumor debelog crijeva, RER+cAug10742 bp222 aa74 bp49.789 bp6Dojke, T-limfocitidAug10623 bp145 aa188 bp43.664 bp4PlućaeAug10345 bp114 aa9.925 bp3SlezenafAug10571 bp110 aa241 bp1.322 bp2TalamusgAug10549 bpNekodirajuća11 bp499 bp794 bp2SlezenahAug-Neprerađena543 bpNekodirajuća377 bp543 bp1ŽeludaciAug10514 bpNekodirajuća205 bp204 bp7.377 bp2Tiroidna žlijezdajAug10-Neprerađena315 bpNekodirajuća165 bp315 bp1Koštana srž
Funkcija Kao što je ranije spomenuto, specifična funkcija i njegova opća funkcija se u velikoj mjeri mogu zaključiti proučavanjem sličnih gena. Utvrđeno je da je DOPEY2 uključen u sljedeće procese: razvoj višećelijskog organizma u ćelijskoj diferencijaciji i obrascima razvoja, spoznaji, kao i organizaciji endoplazmatskog retikuluma i transportu Golgijevog sadržaja do endosoma.
Diferencijacija ćelija i obrasci Za ortolog DOPEY2, pad-1 u Caenorhabditis elegans, utvrđeno je da ima ulogu u diferencijaciji ćelija i njenim obrascima. u eksperimentu u kojem je pad-1 utišan korištenjem RNK-posredovana interferencija, fenotip potomaka ubrizganog crva bio je letalan za fetus. Razlog je : većina embrionskih tkiva nije bila podvrgnuta odgovarajućem ćelijskom uzorku tokom gastrulacije. Abnormalno pozicionirane ćelije dovode do deformacija organa i neuspješne morfogeneze embrija. Slično zapažanje bilo je i bu inaktivaciji Dop1 gena, DOPEY2 ortologa, u Saccharomyces cerevisiae. Inaktivacija dovodi do abnormalnog pozicioniranja ćelija i kasnije smrti. Prekomjerna ekspresija N-terminala u S. cerevisiae je također rezultirala gubitkom pravilne polarnosti rasta i abnormalnim aseksualnim reproduktivnim obrascem. Ova funkcija je dodatno podržana funkcijom ortologa DopA u Aspergillus nidulans, koji na sličan način kodira protein od 207 kDa koji također sadrži domene nalik leucinskom zatvaraču. Njegova inaktivacija je otkrila njegovu ulogu u usmjeravanju promjena u vremenu ćelijskih dioba, polarnosti rasta, kao i ekspresije gena specifične za ćeliju, koja u konačnici utiče na diferencijaciju ćelija i organogenezu.
Endoplazmatski retikulum i Golgijev transport Za Dop1, ortolog DOPEY2, u S. cerevisiae utvrđeno je da ima bitnu ulogu u organizaciji membrane. Utvrđeno je da formira kompleks sa drugim proteinom, Mon2, koji regrutuje skup Dop1 iz Golgijevog aparata. U Mon2 nokaut model, Dop1 je bio pogrešno lokaliziran, što je zauzvrat rezultiralo neispravnim ciklusom između endosoma i Golgijevog aparata. U Dop1 nokaut-modelu, nađeni su teški defekti u organizaciji endoplazmatskog retikuluma. Ovaj kompleks Dop1 i Mon2 je također povezan sa prometom u endocitoznom putu.
Klinički značaj
Spoznaja DOPEY2 je identificiran kao CNV regija kod pacijnata sa Alzheimerovom bolesti , a njegovo umnožavanje je povezano s različitim fenotipskim aspektima Downovog sindroma.
Downov sindrom
DOPEY2 je povezan sa fenotipom Downovog sindroma. Kada je DOPEY2 bio prekomjerno eksprimiran kod miševa, uočeni su abnormalni obrasci laminacije korteksnih ćelija, kao i izmijenjeni korteksni, hipokampusne i cerebelumske ćelije, regije koje imaju ključnu ulogu u pamćenju i učenju. Ove promjene su slične onima uočenim kod pacijenata sa Daunovim sindromom. Zbog toga se C21orf15 sada proučava kao novi kandidat gen za fenotip mentalne zaostalosti kod Downovog sindroma.
Također pogledajte Downov sindrom Hromosom 21
Reference
Dopunska literatura
Kategorija:Geni na hromosomu 21 Kategorija:Ljudski geni Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika