HLA-DQ

HLA-DQ (DQ) je proteinski receptor ćelijske površine koji se nalazi na ćeliji koja prezentira antigene. To je αβ heterodimer tipa MHC klasa II. Lanci α i β su kodirani sa dva lokusa, HLA-DQA1 i HLA-DQB1, koji su jedan uz drugi na hromosomskoj traci 6p21.3. I α-lanac i β-lanac uveliko variraju. Osoba često proizvodi po dvije varijante α i β-lanca i tako četiri izoforme DQ. DQ lokusi su u bliskoj genskoj povezanosti sa HLA-DR, a manje blisko sa HLA-DP, HLA-A, HLA-B i HLA-C.

Različite izoforme DQ mogu se vezati za T-ćelije i za njih prezentiratiti različite antigene. U ovom procesu, T-ćelije stimulišu se da rastu i mogu signalizirati B-ćelijama da proizvode antitijela. DQ funkcioniše u prepoznavanju i predstavljanju stranih antigena (proteini izvedeni iz potencijalnih patogena). Ali DQ je također uključen u prepoznavanje uobičajenih autoantigena i prezentiranje tih antigena imunskom sistemu, kako bi se razvila tolerancija od najranije dobi.

Kada se izgubi tolerancija na sopstvene proteine, DQ se može uključiti u autoimunsku bolest. Dvije autoimunske bolesti u koje je uključen HLA-DQ su celijakija i dijabetes tipa 1. DQ posreduje autoimunost tako što iskrivljuje T-ćelijski receptorsku repertoar tokom timusne selekcije. Nositelji rizičnih serotipova kao što je DQ8 imaju veći udio cirkulirajućih receptora T-ćelija koji mogu vezati insulin, primarni autoantigen u tipu 1 dijabetesa.

DQ je jedan od nekoliko antigena uključenih u odbacivanje transplantata organa. Kao promjenjivi receptor ćelijske površine na imunskim ćelijama, ovi antigeni D, prvobitno HL-A4 antigeni, uključeni su u bolest transplantat protiv domaćina kada se limfoidno tkivo transplantira između ljudi. Serološke studije DQ-a prepoznale su da se antitela na DQ vezuju prvenstveno za β-lanac. Do sada korišteni serotipovi su HLA-DQ2, -DQ3, -DQ4, -DQ5 , -DQ6, -DQ7, -DQ8, -DQ9. HLA-DQ1 je slabo reaktivan na α-lanac i zamijenjen je serotipom DQ5 i DQ6. Serotipizacija može identificirati većinu aspekata strukture i funkcije izoforme DQ, ali specifična sekvenca PCR je sada poželjni metod za određivanje HLA-DQA1 i alela HLA-DQB1, jer serotipizacija često ne može riješiti kritični doprinos DQ α-lanca. Ovo se može nadoknaditi ispitivanjem DR, kao i DQ serotipova.

Struktura, funccije i genetika thumb|left| HLA DQ receptor sa vezanim peptidom i TCR

Funkcija Naziv 'HLA DQ' originalno opisuje transplantacijski antigen MHC klase II kategorije glavnog kompleksa histokompatibilnosti ljudi; međutim, ovaj status je artefakt rane ere transplantacije organa.

HLA DQ funkcioniše kao receptor ćelijske površine za strane ili sopstvene antigene. Imunski sistem ispituje antigene za strane patogene kada ih prezentiraju MHC receptori (kao što je HLA DQ). Antigeni MHC klase II nalaze se na antigen-prezentirajućim ćelijama (APC) (makrofagi, dendritske ćelije i B-limfociti). Normalno, ovi APC 'prezentiraju' receptore/antigene klase II velikom broju T-ćelija, od kojih svaka ima jedinstvene varijante receptora T-ćelija (TCR). Nekoliko TCR varijanti koje prepoznaju ove komplekse DQ/antigena nalaze se na CD4 pozitivnim (CD4+) T-ćelijama. Ove T-ćelije, vane T-pomoćne ćelije, mogu promovirati amplifikaciju B-ćelija koje zauzvrat prepoznaju različite dijelove istog antigena. Alternativno, makrofagi i drugi megalociti troše ćelije apoptotskom signalizacijom i prezentiraju samoantigene. Sopstveni antigeni, u pravom kontekstu, formiraju regulatorne T-ćelije , skupinu koja štiti vlastita tkiva od imunskog napada ili autoimunosti.

Genetika right|thumb|150px|HLA regija hromosoma 6

HLA-DQ (DQ) je kodiran na HLA regiji p21.3 hromosoma 6, u onom što je klasično poznato kao "D" regija antigena. Ovaj region kodira podjedinice za DP,-Q i -R koje su glavni antigeni MHC klase II kod ljudi. Svaki od ovih proteina ima malo različite funkcije i regulira se na malo različite načine.

DQ sastoji se od dvije različite proteinske podjedinice koje formiraju αβ-heterodimer. Svaka podjedinica je kodirana vlastitim "genom" (kodirajući lokus). DQ α podjedinicu kodira gen HLA-DQA1, a DQ β kodira gen HLA-DQB1. Oba lokusa su varijabilna u ljudskoj populaciji.

Detekcija DQ izoformi

U ljudskim populacijama, DQ je vrlo varijabilan, β podjedinica više nego alfa lanac. Varijante su kodirane HLA genima DQ i rezultat su jednonukleotidnog polimorfizma (SNP). Neki SNP ne dovodi do promjene sekvence aminokiselina (nonsens mutacije). ]Drugi rezultiraju promjenama u regijama koje se uklanjaju kada se proteini obrađuju na površini ćelije, treći dovode do promjena u nefunkcionalnim regijama proteina, a neke promjene rezultiraju promjenom funkcije izoforme DQ koja se proizvodi. Izoforme općenito imaju promjen eu peptidima koje vezuju i prezentiraju T-ćelijama. Puno ima varijacija izoforme u DQ je unutar ovih 'funkcionalnih' regiona.

Serotipizacija; Antitijela podignuta protiv DQ imaju tendenciju da prepoznaju ove funkcionalne regije, u većini slučajeva β-podjedinicu. Kao rezultat, mogu razlikovati različite klase DQ, na osnovu prepoznavanja sličnih DQβ proteina poznatih kao serotipovi.

Primjer serotipa je DQ2. Prepoznavanje proizvoda gena HLA-DQB1*02 koji uključuju genske proizvode sljedećih alela: HLA-DQB1*02:01 HLA-DQB1*02:02 HLA-DQB1*02:03

Ponekad DQ2 antitijela prepoznaju druge genske proizvode, kao što je DQB1*03:03, što rezultira greškama serotipizacije. Zbog ovog pogrešnog upisivanja serotipizacija nije tako pouzdana kao sekvenciranje gena ili SSP-PCR.

Dok izoforme DQ2 prepoznaju ista antitijela, i sve DQB1*02 su funkcionalno slični, mogu vezati različite α podjedinice i ove varijante izoforme αβ mogu vezati različite skupove peptida. Ova razlika u vezivanju je važna karakteristika koja pomaže u razumijevanju autoimunske bolesti.

Prvi identifikovani DQ bili su DQw1 do DQw3. DQw1 (DQ1) je prepoznao alfa lanac alela DQA1*01. Ova grupa je kasnije podijeljena prepoznavanjem beta-lanca na DQ5 i DQ6. DQ3 je poznat po širokim serotipovima antigena, jer prepoznaju široku grupu antigena. Međutim, zbog ovog širokog prepoznavanja antigena njihova specifičnost i korisnost je nešto manje nego poželjna.

Za najmodernije određivanje koristi se set DQ2, DQ4 - DQ9.

+ Haplotipovi DQA1-B1 kod kavkazoidnih AmerikanacaDQ DQDQFrekvencija Serotip Cis-izoforma Podtip A1 B1 %' Rang DQ2 α5-β2 2.5 05:01♣ 02:01 13. 16 2. α2-β2 2.2 02:01 02:02 11. 08. 3. α3-β2 2.3 03:02♠ 02:02 0. 08 DQ4 α3-β4 4.3 03:01 04:02 0. 03 03:02♠ 04:02 0. 11 α4-β4 4.404:01 04:02 2. 26 DQ5 α1-β5.1 5.1 01:01 05:01 10. 85 5. 01:02 05:01 0. 03 01:03 05:01 0. 03 01:04 05:01 0. 71 α1-β5.2 5.2 01:02 05:02 1. 20 01:03 05:02 0. 05 α1-β5.3 5.301:04 05:03 2. 03 α1-β5.4 5.401:02 05:04 0. 08 DQ6 α1-β6.1 6.1 01:03 06:01 0. 66 α1-β6.2 6.2 01:02 06:02 14. 27 1. 01:03 06:02 0. 03 01:04 06:02 0. 03 α1-β6.3 6.3 01:02 06:03 0. 27 01:03 06:03 5. 66 8. α1-β6.4 6.4 01:02 06:04 3. 40 10. α1-β6.9 6.9 01:02 06:09 0. 71 DQ7 α2-β7 7.2 02:01 03:01 0. 05 α3-β7 7.3 03:01 03:01 0. 16 03:03♠ 03:01 6. 45 7. 03:01 03:04 0. 09 03:02♠ 03:04 0. 09 α4-β7 7.4 04:01 03:01 0. 03 α5-β7 7.5 05:05♣ 03:01 11. 06 4. α6-β7 7.6 06:01 03:01 0. 11 DQ8 α3-β8 8.1 03:01 03:02 9. 62 6. 03:02♠ 03:02 0. 93 DQ9 α2-β9 9.2 02:01 03:03 3. 66 9.α3-β9 9.3 03:02 03:03 0. 79 ♠DQA1*03:02 & *03:03 neriješeni; ♣DQB1*05:01 & *05:05, a neki *03:03 rješivi su haplotipom Genetička tipizacija: S izuzetkom DQ2 (*02:01) koji ima 98% mogućnosti detekcije, serotipizacija ima nedostatke u relativnoj preciznosti. Osim toga, za mnoge HLA studije genetička tipizacijanne nudi toliko veću prednost u odnosu na uobičsjenu serotipizaciju, ali u slučaju DQ postoji potreba za preciznom identifikacijom od HLA-DQB1 i HLA-DQA1 koji se ne mogu obezbijediti serotipizacijom.

Funkcionalnost izoforme zavisi od sastava αβ. Većina studija ukazuje na hromosomsku vezu između uzroka bolesti DQA1 i DQB1 geni. Stoga je DQA1, α, komponenta jednako važna kao i DQB1. Primjer za to je DQ2, DQ2 posreduje celijakija i dijabetes tipa 1, ali samo ako je prisutna podjedinica α5. Ova podjedinica može biti kodirana pomoću DQA1*05:01 ili DQA1*05:05. Kada je gen za DQ2 koji kodira β-lanac na istom hromosomu kao ubizoforma α5 podjedinice, tada pojedinci koji imaju ovaj hromozom imaju mnogo veći rizik od ove dvije bolesti. Kada su aleli DQA1 i DQB1 povezani na ovaj način formiraju haplotip. DQA1*05:01-DQB1*02:01 haplotip se naziva DQ2.5 haplotip, a DQ koji rezultira α5β² je "cis-haplotip" ili "cis-hromozomska" izoforma od DQ2.5

Za otkrivanje ovih potencijalnih kombinacija koristi se tehnika koja se zove SSP-PCR (lančana reakcija polimeraze specifične za sekvencu). Ova tehnika funkcionira jer, izvan nekoliko područja Afrike, poznaje se ogromna većina svih DQ alela u svijetu. Prajmeri su specifični za poznati DQ i stoga, ako se proizvod vidi, to znači da je prisutan genski motiv. Ovo rezultira skoro 100% preciznom tipizacijom alela DQA1 i DQB1. Kako se zna koje su izoforme funkcionalno jedinstvene, a koje su funkcionalno sinonimi za druge izoforme (?): IMGT/HLA baza podataka također obezbeđuje poravnanja za različite alele, ova poravnanja pokazuju promenljive regione i konzrrvnirae regije. Ispitivanjem strukture ovih varijabilnih regiona sa različitim vezanim ligandima (kao što je MMDB) može se vidjeti koji ostaci dolaze u bliski kontakt sa peptidima i koji imaju bočne lance koji su distalni. Te promjene udaljene više od 10 angstrema općenito ne utiču na vezivanje peptida. Struktura HLA-DQ8/insulin peptida na NCBI c može se pogledati sa Cn3D ili Rasmol. U Cn3D se može istaknuti peptid, a zatim odabrati aminokiseline unutar 3 ili više Angstroma peptida. Bočni lanci koji se približavaju peptidu mogu se identificirati, a zatim ispitati na poravnanju sekvenci u bazi podataka IMGT/HLA. Svako može preuzeti softver i sekvencu.

Efekti heterogenosti uparivanja izoforia Kao receptor koji prezentira antigen MHC klase II, DQ funkcioniše kao dimer koji sadrži dvije proteinske podjedinice, alfa (DQA1 genski proizvod) i beta (DQB1 genski proizvod), DQ heterodimer. Ovi receptori mogu biti napravljeni od alfa+beta skupova dva različita DQ haplotipa, po jedan set od majčinog i očevog hromosoma. Ako neko nosi haplotip -A-B- od jednog roditelja i –a –b - od drugog, ta osoba pravi dvije alfa izoforme (A i a) i dvije beta izoforme (B i b). Ovo može proizvesti črtiri malo različita heterodimerna receptora (ili jednostavnije, DQ izoforme). Dvije izoforme su u paru haplotipa cis (AB i ab), a dvije su u paru haplotipa trans– (Ab i aB). Takva osoba je dvostruki heterozigot za ove gene, za DQ najpopularnija situacija. Ako osoba nosi haplotipove -A-B'- i -A-'b- onda može napraviti samo dva DQ (AB i Ab), ali ako se nose haplotipovi -AB- i -AB- tada mogu napraviti samo DQ izoformu AB, zvanu dvostruki homozigot. Kod celijakije, određeni homozigoti i imaju veći rizik od bolesti i nekih specifičnih komplikacija celijakije kao što su T-ćelijski limfom povezan s enteropatijom osjetljivom na gluten.

Homozigoti i dvostruki homozigoti Homozigoti na DQ lokusima mogu promijeniti rizik od bolesti. Kod miševa, naprimjer, jedinke sa dvije kopije DQ-sličnog Iab haplotipa imaju veću vjerovatnoću da će napredovati ka fatalnoj bolesti u poređenju s miševima koji su heterozigoti samo za beta alel (MHC IAα b / IAαb, IAβb / IA βbm12). Kod ljudi, homozigoti DQ2.5/DQ2 imaju nekoliko puta veću vjerovatnoću da će imati celijakiju u odnosu na osobe s DQ2.5/DQX. DQ2/DQ2 homozigoti su pod povećanim rizikom za teške komplikacije bolesti.

Učešće transhaplotipova u bolesti