Faktor IX ili Christmasov faktor () je jedan od serinskih proteaza sistema koagulacije; pripada porodici peptidaza S1. Nedostatak ovog proteina uzrokuje hemofiliju B. Otkriven je 1952. nakon što je ustanovljeno da dječaku po imenu Stephen Christmas nedostaje pravilan ovaj faktor, što je dovelo do hemofilije.
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 461 aminokiselina, а molekulska masa — 51 778 Da.
1020304050 MQRVNMIMAESPGLITICLLGYLLSAECTVFLDHENANKILNRPKRYNSG KLEEFVQGNLERECMEEKCSFEEAREVFENTERTTEFWKQYVDGDQCESN PCLNGGSCKDDINSYECWCPFGFEGKNCELDVTCNIKNGRCEQFCKNSAD NKVVCSCTEGYRLAENQKSCEPAVPFPCGRVSVSQTSKLTRAETVFPDVD YVNSTEAETILDNITQSTQSFNDFTRVVGGEDAKPGQFPWQVVLNGKVDA FCGGSIVNEKWIVTAAHCVETGVKITVVAGEHNIEETEHTEQKRNVIRII PHHNYNAAINKYNHDIALLELDEPLVLNSYVTPICIADKEYTNIFLKFGS GYVSGWGRVFHKGRSALVLQYLRVPLVDRATCLRSTKFTIYNNMFCAGFH EGGRDSCQGDSGGPHVTEVEGTSFLTGIISWGEECAMKGKYGIYTKVSRY VNWIKEKTKLT
Fiziologija thumb|280px| Put zgrušavanja krvi i protein C |left Faktor IX se proizvodi kao zimogen, neaktivni prekursor. Obrađuje se glikoziliran, da bi se uklonio signalni peptid , a zatim se cijepa pomoću faktora XIa (kontaktnog puta) ili faktora VIIa (put tkivnog faktora) za proizvodnju dvolančane forme, gdje su lanci povezani disulfidnim mostom. Kada se aktivira u faktor IXa, u prisustvu Ca2+, membranskih fosfolipida i kofaktora faktora VIII, hidrolizira jednu vezu arginin-izoleucin u faktoru X da formira faktor Xa.
Faktor IX inhibira antitrombin.
Kod ljudi i miševa, ekspresija faktora IX povećava se sa godinama. U modelima miša, mutacije unutar promotorske regije faktora IX imaju fenotip ovisan o starosti.
Arhitektura domena
Faktori VII, IX i X svi imaju ključne uloge u koagulaciji krvi i također dijele zajedničku arhitekturu domena. Protein faktora IX sastoji se od četiri proteinska domena: Gla domen, dvije tandemske kopije EGF domen i C-terminalni tripsin peptidazni domen koji vrši katalitsko cijepanje. thumb| Arhitektura proteinskog domena ljudskog faktora IX, gdje je svaki proteinski domen predstavljen obojenom kutijom |400px|left
Pokazalo se da je N-terminalni EGF domen barem dijelom odgovoran za vezivanje tkivnog faktora. Wilkinson et al. conclude that residues 88 to 109 of the second EGF domain mediate binding to platelets and assembly of the factor X activating complex.
Strukture sva četiri domena su riješene. Za svinjski protein određena je struktura dva EGF domena i tripsinolikog domena. Struktura Gla domena, koji je odgovoran za vezanje fosfolipida ovisno o Ca(II), također je određena putem NMR. Nekoliko struktura 'super aktivnih' mutanata također je riješeno, a koje otkrivaju prirodu aktivacije faktora IX putem drugih proteina u kaskadi zgrušavanja.
Genetika thumb|280px|Kod ljudi, gen F9 nalazi se na hromosomu X, na poziciji q27.1. Gen za faktor IX se nalazi na hromosomu X (Xq27.1-q27.2) i stoga je X-vezani recesivan: mutacije u ovom genu pogađaju muškarce mnogo češće nego žene. U ovom genu otkrivene su najmanje 534 mutacije koje izazivaju bolest. Gen F9 su prvi klonirali Kotoku Kurachi i Earl Davie, 1982. godine.
Polly, transgenu kloniranu Poll Dorset ovcu koja nosi gen za faktor IX, proizveo je dr Ian Wilmut na Roslin Institute, 1997.
Klinički značaj
Nedostatak faktora IX uzrokuje Christmasovu bolest (hemofilija B). Opisano je preko 3000 varijanti faktora IX, koje utiču na 73% od 461 ostatka; neki ne izazivaju simptome, ali mnogi dovode do značajnog poremećaja krvarenja. Originalna mutacija Christmasove bolesti identificirana je sekvenciranjem njegove DNK, otkrivajući mutaciju koja je promijenila cistein u serin. Za liječenje Christmasove bolesti koristi se rekombinantni faktor IX. Formulacije uključuju:
nonacog alfa (marka BeneFix) albutrepenonacog alfa (marka Idelvion) eftrenonacog alfa (marka Alprolix) nonacog beta pegol (marka Refixia)
Neke rijetke mutacije faktora IX dovode do povišene aktivnosti zgrušavanja i mogu rezultirati bolestima zgrušavanja, kao što je duboka venska tromboza. Ova mutacija dobitka funkcije čini protein hiperfunkcionalnim i povezana je s porodičnom trombofilijom ranog početka.
Nedostatak faktora IX liječi se injekcijom pročišćenog faktora IX. proizvedenog kloniranjem u različitim životinjskim vektorima ili u životinjskim ćelijama. Traneksamijska kiselina može biti od koristi kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji koji imaju naslijeđeni nedostatak faktora IX, kako bi se smanjio perioperativni rizik od krvarenja.
Listu svih mutacija u faktoru IX sastavlja i održava EAHAD.
Faktor koagulacije IX nalazi se na Listi esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Hemophilia B The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: S01.214
Kategorija:Koagulacijski sistem Kategorija:EC 3.4.21 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Periferne membranski proteini Kategorija:Pfizerovi brendovi Kategorija:Zimogeni Kategorija:Sanofi Kategorija:Esencijalni lijekovi Svjetske zdravstvene organizacije Kategorija:Geni na hromosomu X