H3K9me2 je epigenetička modifikacija proteina za pakovanje DNK histona H3. To je oznaka koja ukazuje na dimwtilaciju na 9. lizinskom ostatku proteina histona H3. H3K9me2 je snažno povezan sa transkripcijskom represijom. Nivoi H3K9me2 su viši pri tihom upoređivanju aktivnim genima u 10kb regiji koja okružuje početno mjesto transkripcije. Nivoi H3K9me2 su viši u tihom u poređenju s aktivnim genima u regiji od 10 kb koja okružuje početno mjesto transkripcije. H3K9me2 potiskuje ekspresiju gena i pasivno, zabranjujući acetilaciju i deacetilaciju histona kao zbog toga vezivanje RNK-polimeraze ili njenih regulatornih faktora, i aktivno, regrutovanjem transkripcujskih represora. H3K9me2 je također pronađen u megabaznim blokovima, zvanim vrliki organizirani hromatinski K9 domeni (LOCKS), koji su primarno locirani u genski rijetkim regijama, ali također obuhvataju genske i međugenske intervale. Njegovu sintezu kataliziraju G9a, G9a-liki protein i PRDM2. H3K9me2 je važan za različite biološke procese uključujući posvećenost ćelijskom vezivanju, reprogramiranje somatskih ćelija u indukovane pluripotentne matične ćelije, regulaciju upalnog odgovora, i ovisnost o upotrebi lijekova.
Nomenklatura H3K9me2 ukazuje na dimetilaciju lizina 9 na histonskoj proteinskoj podjedinici H3: SkraćenicaZnačenjeH3Porodica histona H3KStandardna skraćenica za lizin9Položaj aminokiselinskog ostatka (računajući od N-kraja)MeneMetil grupa2Broj dodatih metil grupa
Metilacija lizina 600px|Metilacija lizina: Ovaj dijagram prikazuje progresivnu metilaciju lizinskog ostatka. Dimetilacija označava metilaciju prisutnu u H3K9me2.|alt=|429x429piksel
Razumijevanje histonskih modifikacija
Genomska DNK eukariotskih ćelija omotana je oko posebnih proteinskih molekula poznatih kao histoni. Kompleksi formirani petljom DNK poznati su kao hromatin. Osnovna strukturna jedinica hromatina je nukleosom: sastoji se od jezgarno oktamera histona (H2A, H2B, H3 i H4) kao i linkera histona i oko 180 baznih parova DNK. Ovi jedarni histoni su bogati ostacima lizina i arginina. Karboksilni (C) terminal ovih histona doprinosi interakcijama histon-histon, kao i interakcijama histon-DNK. Nabijeni repovi amino (N) terminala su mjesto posttranslacijske modifikacije, kao što je ono koje se vidi u H3K9me2.
Epigenetičke implikacije
Posttranslacijska modifikacija histonskih repova bilo kompleksima za modifikaciju histona ili kompleksima za remodeliranje hromatina se tumače od strane ćelije i dovode do složenog, kombinatornog transkripcijskog izlaza. Smatra se da histonski kod diktira ekspresiju gena kompleksnom interakcijom između histona u određenoj regiji. Sadašnje razumijevanje i tumačenje histona dolazi iz dva projekta velikih razmjera: ENCODE i Epigenomic roadmapa. Svrha epigenomske studije bila je istražiti epigenetičke promjene u cijelom genomu. Ovo je dovelo do stanja hromatina koja definiraju genomske regije, grupisanjem interakcija različitih proteina i/ili histonskih modifikacija zajedno. Stanja hromatina su istraživana u ćelijama roda Drosophila posmatranjem lokacije vezivanja proteina u genomu. Upotreba imunoprecipitacije hromatina (ChIP)-sekvenciranja otkrila je regije u genomu koje karakteriziraju različito pruganje. Različiti razvojni stadiji su profilisani i kod Drosophila, a naglasak je stavljen na relevantnost modifikacije histona. Uvid u dobijene podatke doveo je do definicije stanja hromatina na osnovu modifikacija histona. Određene modifikacije su mapirane i vidjelo se da se obogaćivanje lokaliziralo u određenim genomskim regijama. Pronađeno je pet jezgri histonskih modifikacija, a svaka je povezana s različitim funkcijama stanica. H3K4me3-promotori H3K4me1- pripremljeni pojačivači H3K36me3-genska tijela H3K27me3-polikombna represija H3K9me3-heterohromatin H3K9me2-fakultativni heterohromatin
Ljudski genom je označen stanjima hromatina. Ova označena stanja mogu se koristiti kao novi načini za označavanje genoma neovisno o sekvenci genoma u osnovi. Ova nezavisnost od sekvence DNK pojačava epigenetsku prirodu histonskih modifikacija. Stanja hromatina su takođe korisna u identifikaciji regulatornih elemenata koji nemaju definisanu sekvencu, kao što su pojačivači. Ovaj dodatni nivo napomene omogućava dublje razumijevanje regulacije gena specifične za ćeliju.
Klinički značaj
Zavisnost
Hronična izloženost ovisnosti dovodi do ΔFosB posredovane represije G9a i smanjene dimetilacije H3K9 u nucleus accumbens, što zauzvrat uzrokuje dendritsku arborizaciju, izmijenjena sinapsna proteinska ekspresija i povećano ponašanje u potrazi za lijekom.Figure 4: Epigenetic basis of drug regulation of gene expression Nasuprot tome, akumalna hiperekspresija G9a rezultira značajno povećanom dimetilacijom H3K9 i blokira indukciju ovog neuralnog i plastičnost ponašanja hroničnom upotrebom lijekova, koji se javlja putem H3K9me2 posredovane represije transkripcijskog faktora za ΔFosB i H3K9me2 posredovane represije različitih ΔFosB transkripcijskih ciljeva (npr. CDK5).
Reference=
Kategorija:Epigenetika Kategorija:Proteini