TL-receptori (TLR) su klasa proteina koji imaju ključnu ulogu u urođenom imunskom sistemu. Oni su jednoprolazni transmembranski receptori obično eksprimirani na stražarskim ćelijama kao što su makrofagi i dendritske ćelije, koji prepoznaju strukturno konzervirane molekule izvedene iz mikroba. Kada ovi mikrobi dostignu fizičke barijere kao što su koža ili crijevni trakt sluzokoža, prepoznaju ih TLR, koji aktiviraju imunske ćelijske odgovore. TLR-ovi uključuju TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8 , TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 i TLR13. Ljudima nedostaju geni za TLR11, TLR12 i TLR13 a miševima nedostaje funkcionalni gen za TLR10. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 i TLR10 nalaze se na ćelijskoj membrani, dok se TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9 nalaze u unutar ćelijskih vezikula (jer su senzori nukleinskih kiselina).
TLR-ovi su dobili ime po sličnosti sa proteinom koji je kodiran drozofilskim toll genom.
Funkcija Sposobnost imunskog sistema da prepozna molekule koje dijele patogeni je, dijelom, zbog prisustva imunskih receptora zvanih toll-liki receptori (TLR) koji su eksprimirani na membrani leukocita, uključujući dendritske ćelije, makrofage, prirodne ćelije ubice, ćelije adaptivne imunosti T- i B-ćelija i neimunske ćelije (epitelne i endotelne ćelije, i fibroblasti).
Vezivanje liganda - bilo u obliku adjuvansa koji se koristi u vakcinacija ili u obliku invazivnih dijelova tokom vremena prirodne infekcije - za TLR označava ključne molekulske događaje koji na kraju dovode do urođenih imunoloških odgovora i razvoja stečene imunosti specifične za antigen.
Nakon aktivacije, TLR regrutuju proteini adaptera (proteini koji posreduju u drugim interakcijama protein-protein) unutar citosola imunske ćelije da propagiraju signal antigenog transdukcjskog puta. Ovi regrutirani proteini su zatim odgovorni za naknadnu aktivaciju drugih nizvodnih proteina, uključujući protein-kinaze (IKKi, IRAK1, IRAK4, i TBK1) koje dodatno pojačavaju signal i na kraju dovode do regulacije ili supresije gena koji orkestriraju upalne odgovore i druge transkripcijsk događaje . Neki od ovih događaja dovode do proizvodnje citokina, proliferacije i preživljavanja, dok drugi dovode do veće adaptivne imunosti. Ako je ligand bakterijski faktor, patogen bi mogao biti fagocitiran i probavljen, a njegovi antigeni su predstavljeni CD4+ T-ćelijama. U slučaju virusnog faktora, inficirana ćelija može prekinuti svoju sintezu proteina i može proći kroz programiranu ćelijsku smrt (apoptoza). Imunske ćelije koje su otkrile virus mogu također osloboditi antivirusne faktore kao što su interferoni.
Takođe se pokazalo da su Toll-liki receptori važna veza između urođenog i adaptivnog imuniteta kroz njihovo prisustvo u dendritskim ćelijama. Flagelin, TLR5 ligand, inducira lučenje citokina u interakciji s TLR5 na ljudskim T-ćelijama.
Natporodica thumb|right| TIR domena iz TLR2. Ovo je domen transdukcije signala koji se razlikuje od LRR domene o kojoj smo ranije govorili.
TLR su tip receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR) i prepoznaju molekule koje široko dijele patogeni, ali se razlikuju od molekula domaćina; zajednički se nazivaju molekulski obrazac povezan s patogenom (PAMP). Pored prepoznavanja egzogenih PAMP-ova, TLR-ovi se mogu vezati i za endogeni molekulskii obrazac povezan s oštećenjem (DAMP) kao što su proteini toplotnog šoka (HSP) ili sastojci plazmamembrana.Sameer AS, Nissar S. Toll-Like Receptors (TLRs): Structure, Functions, Signaling, and Role of Their Polymorphisms in Colorectal Cancer Susceptibility. Biomed Res Int. 2021 Sep 12;2021:1157023. doi: 10.1155/2021/1157023. PMID 34552981; PMCID: PMC8452412. TLR zajedno sa receptorom interleukina-1 formiraju receptor natporodicu, poznatu kao "natporodica receptora interleukina-1 / Toll-likih receptora"; svim članovima ove porodice zajednički je takozvani TIR (toll-IL-1 receptor) domen.
Postoje tri podgrupe TIR domena. Proteini sa TIR domenima podgrupe 1 su receptori za interleukine koje proizvode makrofagi, monociti i dendritske ćelije i svi imaju vanćelijski imunoglobulinske (Ig) domene. Proteini sa TIR domenima podgrupe 2 su klasični TLR i vezuju se direktno ili indirektno za molekule mikrobnog porekla. Treća podgrupa proteina koja sadrži TIR domene sastoji se od adapterski protein koji su isključivo citosolni i posreduju u signaliziranju proteina iz podgrupa 1 i 2.
Proširena porodica TLR-ovi su prisutni kod kičmenjaka kao i kod beskičmenjaka. Molekulski gradivni blokovi TLR-a su zastupljeni u bakterijama i biljkama, a poznato je da su receptori za prepoznavanje uzoraka biljaka potrebni za odbranu domaćina od infekcija. Stoga se čini da su TLR jedna od najstarijih, konzerviranih komponenti imunskog sistema.
Poslednjih godina, TLR su identifikovani i u nervnom sistemu sisara. Članovi TLR porodice otkriveni su na gliji, neuronima i nervnim progenitorskim ćelijama u kojima regulišu odluku o sudbini ćelije.
Procjenjuje se da većina vrsta sisara ima između deset i petnaest tipova Toll-likih receptora. Trinaest TLR-a (zvanih jednostavno TLR1 do TLR13) identificirano je kod ljudi i miševa zajedno, a ekvivalentni oblici mnogih od njih pronađeni su i kod drugih vrsta sisara. Međutim, ekvivalenti određenih TLR-a pronađeni kod ljudi nisu prisutni kod svih sisara. Naprimjer, gen koji kodira protein analogan TLR10 kod ljudi prisutan je kod miševa, ali izgleda da je u nekom razdoblju u prošlosti bio oštećen retrovirusom. S druge strane, miševi eksprimiraju TLR 11, 12 i 13, od kojih nijedan nije zastupljen kod ljudi. Ostali sisari mogu eksprimirati TLR koji se ne nalaze kod ljudi. Druge vrste koje nisu sisari mogu imati TLR različite od sisara, kao što pokazuje anti-ćelijski zid TLR14, koji se nalazi kod Takifugu ribe puferice. Ovo može zakomplicirati proces korištenja eksperimentalnih životinja kao modela ljudske urođene imunosti.
TLR kičmenjaka podijeljeni su po sličnosti u porodice TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9 i TLR 11/12/13/16/21 /22/23.
TLR-ovi u imunosti Drosophila thumb|right|Put tall-like imunosti kako se nalazi u voćnim mušicama Učešće toll-signalizacije u imunosti prvi put je pokazano kod voćne mušice, Drosophila melanogaster. Voćne mušice imaju samo urođeni imunski odgovor, što omogućava studijama da izbjegnu smetnje adaptivnih imunskih mehanizama na prijenos signala. Odgovor mušica na gljivičnu ili bakterijsku infekciju javlja se kroz dvije različite signalne kaskade, od kojih je jedan toll-put, a drugi put imunodeficijencije. Toll-put je sličan TLR signalizaciji kod sisara, ali za razliku od TLR-a kod sisara, ne aktivira se direktno molekulskim obrascima povezanim s patogenom (PAMP). Njegov receptorski ektodomen prepoznaje rascijepljeni oblik citokina spätzle, koji se luči u hemolimfi kao neaktivni dimerni prekursor. Toll-liki receptor dijeli citoplazmatski TIR domen sa TLR-ovima sisara, ali ektodomen i unutarcitoplazmatski rep su različiti. Ova razlika može odražavati funkciju ovih receptora kao receptora citokina, a ne PRR.
Toll-put aktiviraju različiti stimulansi, kao što su Gram-pozitivne bakterije, gljive i faktori virulencije. Prvo, enzim za obradu spätzle (SPE) se aktivira kao odgovor na infekciju i cijepa spätzle (spz). Pocijepani spätzle se zatim vezuje za toll-receptor i umrežava njegove ektodomene. Ovo pokreće konformacijske promjene u receptoru što rezultira signalizacijom toll-putem. Od ove tačke nadalje, kaskada signalizacije je vrlo slična signalizaciji sisara putem TLR-a. Toll-inducirani signalizacijski kompleks (TICS) sastoji se od MyD88, Tube i Pelle (ortolog IRAK-a sisara). Signal iz TICS-a se zatim prenosi u kaktusni (homolog sisara IκB), fosforilirani kaktus je poliubikvitiliran i degradiran, omogućavajući jedarnu translokaciju DIF-a (faktor imunosti vezan za leđni homolog sisara NF)κ i indukcija transkripcije gena za antimikrobne peptide (AMP) kao što je drozomicin.
Drosophila ima ukupno 9 gdena porodice toll i 6 porodicespz koji su u međusobnoj interakciji u različitim stepenima.
TLR2
TLR2 je također označen kao CD282 (klaster diferencijacije 282).
TLR3 TLR3 ne koristi put zavisan od MyD88. Njegov ligand je retrovirusna dvolančana RNK (dsRNK), koja aktivira TRIF ovisni signalni put. Da bi se istražila uloga ovog puta u reprogramiranju retrovirusa, pripremljene su tehnike skidanja TLR3 ili TRIF-a, a rezultati su pokazali da je samo TLR3 put potreban za potpunu indukciju ekspresije ciljnog gena vektorom ekspresije retrovirusa. Ova retrovirusna ekspresija četiri transkripcijska faktora (Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc; OSKM) indukuje prluripotentnost u somatskim ćelijama. Ovo je potkrijepljeno studijom, koja pokazuje da je efikasnost i količina ljudskog iPSC generiranja, korištenjem retrovirusnih vektora, smanjena rušenjem puta peptidnim inhibitorima ili shRNK nokdaunom TLR3 ili njegovog adapterskog proteina TRIF. Uzeto zajedno, stimulacija TLR3 uzrokuje velike promjene u remodeliranju hromatina i jedarnom reprogramiranju, a za ove promjene je potrebna aktivacija upalnih puteva, indukcija gena pluripotencije i stvaranje kolonija pluripotentnih matičnih ćelija izazvanih ljudima (iPSC)..
TLR11 Kao što je gore navedeno, ljudske ćelije ne eksprimiraju TLR11, ali ćelije miševa to čine. TLR11 specifičan za miša prepoznaje uropatogene E. coli i apikompleksan parazit Toxoplasma gondii. Kod Toxoplasma njegov ligand je proteinski profilin i ligand za E. coli je flagelin. Flagelin iz enteropatogena Salmonella prepoznaje i TLR11.
Kako je mišji TLR11 u stanju da efikasno prepozna Salmonelu, normalni miševi se ne inficiraju oralnim Salmonella typhi, što uzrokuje gastroenteritis koji se prenosi hranom i vodom i tifusnu groznicu kod ljudi. TLR11 deficitarni nokaut-miševi se, s druge strane, efikasno inficiraju. Kao rezultat, ovaj nokaut-miš može djelovati kao model bolesti tifusne groznice kod ljudi.
Sažetak poznatih sisarskih TLR-ova
Toll-liki receptori se vežu i aktiviraju različitim ligandima, koji se, pak, nalaze na različitim vrstama organizama ili struktura. Oni također imaju različite adaptere koji reaguju na aktivaciju i locirani su ponekad na površini ćelije, a ponekad na unutrašnjim odjeljcima ćelije. Nadalje, oni su izraženi različitim tipovima leukocita ili drugim tipovima ćelija:
Receptor Ligand(i) Lokacija ligandaOsim ako nije drugačije navedeno u kutijama Adapter(i) Lokacija Tipovi ćelija TLR 1 multipli triacil lipopeptidi Bakterijski lipoprotein MyD88/MAL Ćelijska površina Monociti/makrofagi Posdskup dendritskkih ćelija B-limfociti TLR 2 višestruki glikolipidi Bakterijski peptidoglikani MyD88/MAL Površina ćelije Monociti/makrofagi Neutrofili Mijeloidne dendritske ćelije Mastociti Multipli lipopeptidi i proteolipidi Bakterijski peptidoglikani Lipoteihoična kiselina Gram-pozitivne bakterije HSP70 Ćelije domaćini Zimosan (Beta-glukan) Gljive Brojni ostali TLR 3Dvolančana RNK, poli I:CVirusiTRIFĆelijski kompartment Dendritske ćelije B-limfociti TLR 4 Lipopolisaharid Gram-negativnee bakterije MyD88/MAL/TRIF/TRAM Ćelijska površina Monociti/makrofagi Neutrofili Mijeloidne dendritske ćelije Mastociti B-limfociti (samo kod miševa) Crijevni epitel Ćelije raka dojke Nekoliko proteina toplotnog šoka Bakterije i ćelije domaćini Fibrinogen Ćelije domaćina Fragmenti heparan-sulfata Ćelije domaćina Fragmenti hijaluronske kiseline Ćelije domaćina Nikl Razni opioid nilijekovi TLR 5 Bakterijski flagelin Bakterije MyD88 Površina ćelije monociti/makrofagi podskup dendritskih ćelija Crijevni epitel Ćelije raka dojke B-limfociti Profilin Toxoplasma gondii TLR 6 Multipli diacil lipopeptidi Mycoplasma MyD88/MAL Ćelijska površina Monociti/makrofagi Mastociti B-limfociti TLR 7 imidazohinolin mala sintetička jedinjenja MyD88 Ćelijski odjeljak Monociti/makrofagi Plazmacitoidna dendritska ćelije