Implantacija, znana i kao nidacija (=ugnježđivanje) je faza embrionskog razvoja sisara sa placentom u kojoj blastocist nastaje, pričvrsti, priljubii i upadne u zid materica ženki. Implantacija je prva faza gestacije i, kada je uspješna, ženka se smatra trudnom. Kod žena implantirani embrion se otkriva prisustvom povećanih nivoa ljudskog horionskog gonadotropina (hCG) u testu trudnoće. Implantirani embrion će dobiti kisik i hranljive materije kako bi rastao.

Postoji velika varijacija u tipu trofoblastnih ćelija i strukturama placente kod različitih vrsta sisara. Od pet priznatih faza implantacije, uključujući dvije preimplantacijske faze koje prethode placentaciji, prva četiri su slična za sve vrste. Pet faza su migracija i izlijeganje, prekontakt, vezanje, adhezija i invazija. Dvije faze prije implantacije su povezane sa preimplantacijskim embrionom.

Kod ljudi, nakon faze izlijeganja koja se odvija oko četiri do pet dana nakon oplodnje, počinje proces implantacije. Do kraja prve sedmice, blastocista je površno pričvršćena za maternični endometrij. Do kraja druge sedmice implantacija je završena.

Faze implantacije Postoji pet prepoznatih faza implantacije kod sisara, uključujući dvije preimplantacijske faze koje prethode formiranju posteljice. To su: migracija i izlijeganje, pretkontakt, vezanje, adhezija i invazija. Prve četiri faze su slične kod svih vrsta s promjenjivim procesom invazije. Ove tri faze apozicije, privrženosti i invazije se također alternativno nazivaju kontakt (apozicija), adhezija (vezanost) i penetracija (invazija), i mogu se odvijati samo tokom ograničenog vremenskog okvira poznatog kao prozor implantacije kada je maternica najprijemčivija.

Migracija i izlijeganje thumb| Dijagram faza razvoja blastocista kod čovjeka do implantacije

Postoje dvije faze migracije uključene u implantaciju, prva je migracija zigota, a druga je migracija trofoblasta. Oplodnja oocita, odvija se u ampuli jajovoda. Ciliije na sluznici jajovoda pomjeraju zigot u migraciji prema materici.

Tokom ove migracije, zigot prolazi kroz izvjestan broj dioba i stvara klupko od 16 kompaktiranih blastomera koje se naziva morula. Morula ulazi u maternicu nakon tri ili četiri dana, a pri tome se u moruli formira šupljina koja se zove blastocel koja proizvodi blastocistu. Blastocista sadrži unutrašnju ćelijsku masu koja će se dalje razviti u pravi embrion, i vanjski ćelijski sloj trofoblasta koji će se razviti u vanembrionske membrane (fetusne membrane).

Blastocista je i dalje zatvorena u omotaču jajeta poznatom kao zona pellucida, i da bi mogla da se implantira u zid maternice, mora se osloboditi ovog omotača. Ova faza je poznata kao zona izlijeganja, i kada se dovoljno rastvori, blastocista je u stanju da započne fazu apozicije implantacije. Lizni faktori u šupljini maternice, kao i faktori iz same blastociste su bitni za razgradnju omotača jajeta. Mehanizmi u potonjem su naznačeni time da zona pellucida ostaje netaknuta ako se neoplođeno jaje stavi u maternicu pod istim uslovima.

Među poznatim molekulskim regulatorima koji podstiču izlijeganje su pretežno proteaze koje su stimulisane raznim faktorima rasta. Blastocista takođe proizvodi citokine, i proupalne i antiupalne, koji imaju ključnu ulogu tokom implantacije i drugih faza trudnoće. Oba tipa citokina moduliraju aktivnost proteaza, uključujući MMP, plazminogenske aktivatore i katepsine. Nije poznato da li su citokini koji su uključeni u izlijeganje proupalni ili protivupalni, ili koje su proteaze uključene. Međutim, dobro je prihvaćeno da su proupalni citokini dominantni tokom implantacije. Citokini su također prisutni u mlijeku materice koji bi mogli regulirati razvoj i funkciju blastocista, ali nema dokaza koji podržavaju njihovu uključenost u izlijeganje. Faktor inhibicije leukemije (LIF) je proupalni citokin koji se eksprimira u endometriju tokom luteusne faze menstruacijskog ciklusa, sa najvećom ekspresijom uočenom tokom perioda implantacije. LIF ima ulogu u adheziji i invaziji.

Pomoćna zona izlijeganja može se odvijati u potpomognutoj reprodukciji, gdje zona pellucida može biti vještački probušena, kako bi se olakšalo izlijeganje.

Apozicija Nakon zone izlijeganja, prva labava veza ili kontakt između blastociste i endometrija naziva se apozicija. Apozicija se obično vrši tamo gdje postoji mala kripta u endometriju, kao i tamo gdje je došlo do dovoljnog razbijanja zona pellucida da bi se omogućilo blastocistnom trofoblastu da direktno kontaktira endometrij koji leži ispod. Na kraju, unutrašnja ćelijska masa (također zvana embrioblast), unutar sloja trofoblasta, je najbliže decidui. Ako unutrašnja ćelijska masa nije poravnata sa deciduom pri apoziciji, ona ima sposobnost da se slobodno rotira unutar trofoblasta i postigne ovo poravnanje. Apozicija je samo slaba interakcija trofektoderma sa epitelom maternice koja je nestabilna na smicanje. Apozicija je također reverzibilna što omogućava repoziciju blastociste u maternici.

Adhezija Adhezija je mnogo jače vezivanje za endometrij od labave apozicije.

Trofoblasti prianjaju prodiranjem u endometrij, sa izbočinama ćelija trofoblasta.

Ovu aktivnost prianjanja vrše mikroresice koje se nalaze na trofoblastu. Trofoblast ima veze vezivnih vlakana, kao što su laminin, kolagen tipa IV i integrini koji pomažu u ovom procesu adhezije.

Mucin-16 je transmembranski mucin eksprimiran na apikalnoj površini materničnog epitela. Ovaj mucin sprečava da se blastocista implantira u nepoželjno locirano na epitelu. Dakle, MUC-16 inhibira adheziju ćelija-ćelija. Pokazalo se da njegovo uklanjanje tokom formiranja pinopoda olakšava invaziju trofoblasta in vitro.

Identitet molekula na trofoblastu i epitelu endometrija koji posreduju u početnoj interakciji između njih ostaje neidentifikovan. Međutim, brojne istraživačke grupe su predložile da je uključen MUC1, član mucinske porodice glikozilovanih proteina. MUC1 je transmembranski glikoprotein koji se eksprimira na apikalnoj površini epitelnih ćelija endometrija tokom perioda implantacije kod ljudi i pokazalo se da je različito izražen između plodnih i neplodnih subjekata tokom tog vremena. MUC1 eksprimira dijelove ugljikohidrata na svoj vanćelijskom domenu koji su ligandi L-selektina, molekula ćelijske adhezije na površini ćelija trofoblasta. Model implantacije n vitro dao je dokaze koji podržavaju hipotezu da L-selektin posreduje apoziciju blastociste na epitel materice, interakcijom sa njegovim ligandima.

Invazija

Invazija je dalje uspostavljanje blastociste u endometriju. Protruzije ćelija trofoblasta koje se prianjaju u endometrij nastavljaju da se razmnožavaju i prodiru u u njega pomoću želatinaze A i B. Trofoblasti invadiraju matericu, pokušavajući da dođu do majčinog dotoka krvi, za postavljanje temelja za fetusni protok krvi. Kako ovi trofoblasti prodiru, oni se konačno diferenciraju u višejedarno tkivo, sincicij poznato kao sincitiotrofoblast. Između ovog sloja i blastociste leži citotrofoblast.

Kada sincitiotrofoblast dostigne baznu membranu ispod ćelija decidue, istisne ih kako bi dalje invadirao u stromu materice. Pomjeranje se postiže razgradnjom molekula ćelijske adhezije (CAM) koji povezuju ćelije decidue i pripadajući vanćelijski matriks. Degradacija se postiže lučenjem faktora nekroze tumora-alfa iz sincitiotrofoblasta, koji inhibira ekspresiju CAM-a i beta-katenina. Vanćelijski matriks razgrađuje metaloproteinaze kao što su kolagenaze, želatinaze i matriksne metaloproteinaze, te serinska proteaza. Kolagenaze probavljaju lolagene tip I, II, III, VII i X. Želatinaze postoje u dva oblika; jedan probavlja kolagen tipa IV|, a drugi želatin. Vasnćelijsdki matriks razgrađuje serinske endopeptidaze i metaloproteinaze. Sincitiotrofoblast tada može upasti u endometrij, odvodeći embrio sa sobom gdje se ugrađuje. Na kraju, sincitiotrofoblast dolazi u kontakt s majčinom krvlju i formira horionske resice – početak placentacije. Nakon invazije, pukotina u epitelu materice napravljena ulaskom blastociste je zapečaćena fibrinskim čepom. Fibrinski čep je koagulacija krvnog ugruška i ćelijskih ostataka.

Vanvilozni trofoblasti Vanvilozni trofoblast ili vanresični trofoblast su ćelije iz invazivnih resica koje migriraju u miometrij majčine maternice. Ove ćelije remodeliraju spiralne arterije kako bi poboljšale i osigurale protok krvi majke u rastućem embriju. Postoje i dokazi da se ovaj proces događa sa venama maternice, stabilizirajući ih kako bi se poboljšala drenaža fetusne krvi i metaboličkog otpada. Također je dokumentovano da trofoblasti migriraju u različita tkiva majke. Zbog toga su trofoblasti uključeni u fenomen poznat kao fetomaterinski mikrohimerizam gdje fetusne ćelije uspostavljaju ćelijske linije u tkivima majke.

Blastocista luči faktore za različite svrhe tokom invazije. Luči nekoliko autokrinih faktora, ciljajući se i stimulirajući ga da dalje napadne endometrij. Horionski gonadotropin je autokrini faktor rasta za blastocistu, dok insulinoliki faktor rasta 2 stimuliše njenu invazivnost. Nadalje, izlučevine odvajaju decidualne ćelije jednu od druge, sprečavaju embrion od odbacivanja od strane majke, pokreću konačnu decidualizaciju i sprečavaju menstruaciju.

Imunosupresivnost Embrion se razlikuje od majčinih ćelija i bio bi odbačen kao parazit od strane imunskog sistema majke da ne luči imunosupresivne agense. Takvi agensi uključuju faktor aktivacije trombocita, horionski gonadotropin, faktor rane trudnoće, prostaglandin E2, interleukin-1 alfa, interleukin 6 , interferon-alfa, inhibicijski faktor leukemije i kolonije-stimulirajući faktor.

Prevencija menstruacije Ljudski horionski gonadotropin (hCG) ne djeluje samo kao imunosupresiv,, već i signalizira majci da je trudna, sprječavajući luteolizu corpus luteum i menstruacije, održavajući funkciju žutog tijela.

Ostalii faktori Ostali faktori koje luče blastocista su; Faktor oslobađanja histamina Izveden iz embrija Aktivator tkivnog plazminogena kao i njegovi inhibitori Estradiol β1-integrini Faktor rasta fibroblasta CYTL1 Transformirajući faktor rasta alfa Inhibin Preimplantacijski faktor

Receptivnost materice Da bi se omogućila implantacija, maternica prolazi kroz promjene kako bi mogla primiti koncept. Receptivnost uključuje promjene u ćelijama endometrija u formiranju pinopoda koji pomažu u apsorpciji materične tekućine; promjene u debljini endometrija i razvoju njegove opskrbe krvlju, te formiranju deciduu. Kolektivno su ove promjene poznate kao transformacija plazmamembrane i približavaju blastocist endometriju i imobiliziraju ga. Tokom ove faze blastocista se još uvijek može eliminirati ispiranjem iz maternice.

Uspješna implantacija koovisna je o održivosti embrija i receptivnosti materice. Kritičan uključen faktor je razvojna sinhronija između embrija i materice. Sinhronija daje kratak period receptivnosti poznat kao prozor implantacije i uključuje mnogo usaglašavanja između blastociste i endometrija u ovoj fazi. Tokom adhezije ova komunikacija se prenosi interakcijom receptor-ligand, kako integrin-matriksnj tako i proteoglikanski. Proteoglikanski receptori se nalaze na površini decidua, a njihovi dvojnici, proteoglikani, nalaze se oko ćelija trofoblasta blastociste. Ovaj ligand-receptorski sistem je takođe prisutan samo na prozoru implantacije. Blastocista signalizira endometriju da se dalje prilagodi njegovom prisustvu, naprimjer promjenama u citoskeletu decidualnih ćelija. Ovo zauzvrat pomjera decidualne ćelije iz njihove veze sa osnovnom baznom laminom, što omogućava blastocisti da izvrši sledeću invaziju.

Prozor implantacije Prozor implantacije je ograničen vremenski okvir za uspješno pričvršćivanje blastociste. Kod ljudi je receptivnost materice optimalna 20-24 dana sekretorne faze menstrualnog ciklusa kada su nivoi luteinizirajućeg hormona na svom vrhuncu. In humans the window of implantation is only available for 24–36 hours.