Urelumab (BMS-663513 ili antitijelo protiv 4-1BB) je potpuno humano, monoklonsko antitijelo imunoglobulina γ4 (IgG4), koje djeluje kao agonist receptora CD137, bez vezanja za ligand. Razvijen je korištenjem UltiMAb(R) tehnologije kompanije Medarex, a proizvela ga je kompanija Bristol-Myers Squibb za liječenje raka i čvrstih tumora. Urelumab potiče antitumorski imunitet, odnosno imuni odgovor protiv ćelija tumora, putem aktivacije CD137. Primjena urelumaba je ograničena zbog toga što može izazvati ozbiljnu toksičnost jetre.
Mehanizmi aktivacije Urelumab cilja vanćelijski (ekstracelularni) domen CD137 (4-1BB).
CD137 je kostimulacijska molekula koja pripada superfamiliji receptora za tumorski nekrotični faktor (TNF). Gen za CD137 nalazi se na lokusu p36 hromosoma 1. CD137 se izražava na površini aktiviranih CD8+ i CD4+ T ćelija, prirodnih ćelija ubica (NK ćelija), dendritičnih ćelija, B ćelija, monocita i neutrofila. Urelumab cilja, veže se za i aktivira receptor CD137 na ovim imunološkim ćelijama koje izražavaju CD137.
Aktivacija CD137 signalizacije putem Urelumaba podstiče antitumorski imunitet kroz različite mehanizme.
Aktivacija CD137 putem Urelumaba stimuliše snažan citotoksični odgovor T ćelija protiv tumorskih ćelija, što dovodi do eliminacije tumora. Urelumab to postiže podsticanjem proliferacije i preživljavanja aktiviranih CD8+ T ćelija, kao i pojačavanjem njihove aktivnosti i efektorske funkcije, omogućujući povećanu proizvodnju citokina (IL-2 i IFN-γ) te veću citotoksičnu sposobnost aktiviranih CD8+ T ćelija. Također, dolazi do povećanog stvaranja memorijskih T ćelija, što je ključno za dugotrajni antitumorski odgovor.
Aktivacija CD137 putem Urelumaba dodatno jača i druge aspekte urođenog i stečenog imunološkog odgovora protiv tumorskih ćelija. Aktivacija CD137 podstiče proliferaciju i preživljavanje prirodnih ćelija ubica (NK ćelija), koje vrše citotoksičnost posredovanu antitijelima prema tumorskim ćelijama. Također, potiče proliferaciju i preživljavanje B ćelija i CD4+ T ćelija, diferencijaciju monocita u dendritične ćelije, kao i lučenje citokina iz ovih tipova ćelija.
Klinička ispitivanja Zahvaljujući svojoj sposobnosti da podstakne antitumorski imunitet s memorijskim odgovorom kod oboljelih od raka, Urelumab predstavlja inovativnu i obećavajuću imunoterapiju za liječenje raka.
Prvo kliničko ispitivanje faze I za Urelumab započelo je 2006. godine, a konačni rezultati objavljeni su 2015. godine.
Trenutna klinička ispitivanja kombinuju Urelumab s hemoterapijom (NCT00351325), hemoradioterapijom (NCT00461110), ipilimumabom (NCT00803374), rituksimabom (NCT01775631, NCT02420938), cetuksimabom (NCT02110082), elotuzumabom (NCT02252263) i nivolumabom (NCT02253992) za liječenje metastatskih solidnih tumora, NSCLC-a, melanoma, B-ćelijskog non-Hodgkin limfoma, kolorektalnog raka i multiplog mijeloma. Također, u toku je i biomarkerno istraživanje koristeći CyTOF tehnologiju.
Toksičnost jetre Uspjeh Urelumaba u podsticanju antitumorskog imuniteta tokom kliničkih ispitivanja bio je ograničen zbog doznog ograničenja. Kada se primjenjivao u dozama većim od maksimalno podnošljive, kod pacijenata uključenih u klinička istraživanja Urelumaba zabilježena je hepatotoksičnost.
Tokom kliničkih ispitivanja faze I i II, Urelumab je izazvao tešku hepatotoksičnost kod više od 5% uključenih pacijenata. Nakon dvije smrti povezane s hepatotoksičnošću u decembru 2008. godine, regrutacija pacijenata u svim kliničkim studijama Urelumaba širom svijeta je obustavljena, ali je ponovno započela 2012. godine.
Urelumab izaziva toksičnost jetre aktiviranjem Kupferovih ćelija u jetri. Receptor FcγRIIB se izražava i na CD8+ T ćelijama i na Kupferovim ćelijama jetre. Zbog toga, aktivacija CD8+ T ćelija putem Urelumaba istovremeno dovodi do aktivacije Kupferovih ćelija, što uzrokuje da ove makrofage infiltriraju jetru i oštete hepatocite.
Rezultati integrisanih analiza sigurnosti doza Urelumaba u različitim kliničkim istraživanjima pokazuju da doze od ≥1 mg/kg svake tri sedmice uzrokuju visok nivo hepatotoksičnosti i transaminitisa. Međutim, doza Urelumaba od 0,1 mg/kg ili niža, primjenjivana svake tri sedmice, pokazala se sigurnom, bez izazivanja hepatotoksičnosti, te predstavlja trenutno preporučenu maksimalno podnošljivu dozu kod pacijenata uključenih u klinička istraživanja Urelumaba.
Iako Urelumab daje obećavajuće rezultate u kliničkoj efikasnosti protiv tumora, ovi odgovori su postignuti na mišjim modelima kojima je Urelumab davan u dozama višim od maksimalno podnošljive doze. Ovaj problem danas otežava klinički uspjeh Urelumaba u uspostavljanju antitumorskog imuniteta kod ljudskih pacijenata sa rakom.
Reference
Kategorija:Onkologija Kategorija:Lijekovi bez ATC koda Kategorija:Monoklonalna antitijela Kategorija:Eksperimentalni lijekovi protiv raka