Antikonvulzivi (također poznati kao antiepilepsijski lijekovi, lijekovi protiv epilepsijskih napada ili lijekovi protiv napadaja (ASM)su raznolika grupa farmakoloških sredstava koja se koriste u liječenju epsijskog napadaja. Antikonvulzivi se također koriste u liječenju bipolarnog poremećaja i granični poremećaj ličnosti,Američko udruženje psihijatara i njegova Radna grupa za granični poremećaj ličnosti. Praktične smjernice za liječenje pacijenata s graničnim poremećajem ličnosti. American Psychiatric Pub, 2001. budući da mnogi izgleda djeluju kao stabilizatori raspoloženja, te za liječenje neuropatske boli. Antikonvulzivi potiskuju nekontrolirano i prekomjerno aktiviranje neurona tokom epilepsijskih napada i na taj način mogu spriječiti širenje unutar mozga.
Konvencionalni antiepsijski lijekovi imaju različite mehanizme djelovanja, ali mnogi blokiraju natrijeve kanale ili pojačavaju funkciju γ-aminobuterne kiseline (GABA). Nekoliko antiepilepsijskih lijekova ima višestruke ili nejasne mehanizme djelovanja. Pored naponski kontroliranih natrijevih kanala i komponenti GABA sistema, njihove mete uključuju GABA A receptore, GABA-transporter tip 1 i GABA-transaminazu. Dodatne mete uključuju naponski kontrolirane kalcijske kanale, SV2A i α2δ. Blokiranjem natrijskih ili kalcijskih ionskih kanala, antiepilepsijski lijekovi smanjuju oslobađanje ekscijskog neurotransmitera glutamata, čije se oslobađanje smatra povećanim kod epilepsije, ali i oslobađanje GABA-e. Ovo je vjerovatno nuspojava ili čak stvarni mehanizam djelovanja nekih antiepileptičkih lijekova, budući da GABA sama po sebi može, direktno ili indirektno, djelovati prokonvulzivno. Druga potencijalna meta antiepilepsijkih lijekova je peroksisomskim proliferatorom aktivirani receptor alfa.
Neki antikonvulzivi su pokazali antiepileptogene efekte kod životinjskih modela epilepsije. To jest, oni ili sprječavaju razvoj epilepsije ili mogu zaustaviti ili preokrenuti progresiju epilepsije. Međutim, u ispitivanjima na ljudima nije pokazano da nijedan lijek sprječava epileptogenezu (razvoj epilepsije kod osobe koja je u riziku, kao što je nakon povrede glave).
Mnogi antikonvulzivi su poznati kao teratogeni i povećavaju rizik od urođenih mahana kod nerođenog djeteta ako se uzimaju tokom trudnoća.
Terminologija Antikonvulzivi se preciznije nazivaju antiepilepsijskim lijekovima (AED) jer ne svaki epilepsijski napad uključuje konvulzije, i obrnuto, ne uzrokuje svaku konvulziju epilepsijski napad. Često se nazivaju i antiepilepticima jer pružaju samo simptomsko liječenje i nije dokazano da mijenjaju tok epilepsija.
Odobrenje
Uobičajena metoda dobijanja odobrenja za lijek je pokazati da je efikasan u poređenju sa placebom ili da je efikasniji od postojećeg lijeka. U monoterapiji (gdje se uzima samo jedan lijek) većina smatra neetičkim provoditi ispitivanje s placebom na novom lijeku neizvjesne efikasnosti. To je zato što neliječena epilepsija ostavlja pacijenta u značajnom riziku od smrti. Stoga se gotovo svi novi lijekovi za epilepsiju u početku odobravaju samo kao dodatne terapije. Pacijenti čija epilepsija nije kontrolirana njihovim lijekovima (tj. refraktorna je na liječenje) odabiru se kako bi se vidjelo da li dopunjavanje lijeka novim lijekom dovodi do poboljšanja kontrole napadaja. Svako smanjenje učestalosti napadaja uspoređuje se s placebom. Nedostatak superiornosti u odnosu na postojeći tretman, u kombinaciji s nedostatkom placebo kontroliranih ispitivanja, znači da je malo modernih lijekova dobilo odobrenje FDA kao početna monoterapija. Nasuprot tome, Evropa zahtijeva samo ekvivalentnost postojećim tretmanima i odobrila je mnogo više. Uprkos nedostatku odobrenja FDA, Američka akademija za neurologiju i Američko društvo za epilepsiju i dalje preporučuju brojne od ovih novih lijekova kao početnu monoterapiju.
Lijekovi U sljedećoj listi, datumi u zagradama predstavljaju najraniju odobrenu upotrebu lijeka.
Aldehidi
Paraldehid (1882). Jedan od najranijih antikonvulziva. Još uvijek se koristi za liječenje status epilepticus, posebno tamo gdje nema kapaciteta za reanimaciju.Browne TR. Paraldehyde, chlormethiazole, and lidocaine for treatment of status epilepticus. In: Delgado-Escueta AV, Wasterlain CG, Treiman DM, Porter RJ, eds. Status Epilepticus. Mechanisms of Brain Damage and Treatment (Advances in Neurology, Vol 34). New York, Raven Press 1983: 509–517
Aromatski alilni alkoholi Stiripentol (2007). Indiciran za liječenje Dravetinog sindroma.
Barbiturati
Barbiturati su lijekovi koji djeluju kao depresori centralnog nervnog sistema (CNS) i, na osnovu toga, proizvode širok spektar efekata, od blagih sedacija do anestezija. Sljedeći su klasificirani kao antikonvulzivi:Suddock JT, Kent KJ, Cain MD. Barbiturate Toxicity. 2023 Apr 12. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID 29763050.( 26 / August / 2023 ) Fenobarbital (1912). Pogledajte i srodni lijek primidon. Metilfenobarbital (1935). Poznat kao mefobarbital u SAD-u. Više se ne prodaje u Velikoj Britaniji. Barbeksaklon (1982). Dostupan samo u nekim evropskim zemljama.
Benzodiazepini
Benzodiazepini su klasa lijekova sa hipnozunim, anksiolitičkim, antikonvulzivnim, amnezijskim i mišićnim relaksacijskim svojstvima. Benzodiazepini djeluju kao depresivi centralnog nervnog sistema. Relativna snaga svakog od ovih svojstava kod bilo kojeg benzodiazepina uveliko varira i utiče na indikacije za koje se propisuje. Dugotrajna upotreba može biti problematična zbog razvoja tolerancije na antikonvulzivne efekte i ovisnosti o supstancama. Od mnogih lijekova u ovoj klasi, samo nekoliko se koristi za liječenje epilepsije: Clobazam (1979). Posebno se koristi kratkotrajno oko menstruacije kod žena sa katamenijskom epilepsijom. Clonazepam (1974). Klorazepat (1972).
Sljedeći benzodiazepini se koriste za liječenje status epilepticus: Diazepam (1963). Može se davati rektalno od strane obučenih njegovatelja. Midazolam (N/A). Sve se više koristi kao alternativa diazepamu. Ovaj lijek rastvorljiv u vodi se ubrizgava u stranu usta, ali se ne guta. Brzo ga apsorbuje bukalna sluznica. Lorazepam (1972). Daje se injekcijom u bolnici.
Nitrazepam, temazepam, a posebno nimetazepam su snažni antikonvulzivi, međutim njihova upotreba je rijetka zbog povećane učestalosti nuspojava i jakih sedativnih i motornih svojstava.
Bromidi
Kalij-bromid (1857). Najraniji efikasan tretman za epilepsiju. Bolji lijek nije postojao sve do fenobarbitala 1912. godine. Još uvijek se koristi kao antikonvulziv za pse i mačke, ali se više ne koristi kod ljudi.
Karbamati
Felbamat (1993). Upotreba ovog efikasnog antikonvulzivnog lijeka je strogo ograničena zbog rijetkih, ali po život opasnih nuspojava. Cenobamat (2019).
Karboksamidi thumb|right|Karbamazepin
Sljedeći su karboksamidi: Karbamazepin (1963). Popularni antikonvulziv koji je dostupan u generičkim formulacijama. Okskarbazepin (1990). Derivat karbamazepina koji ima sličnu efikasnost i bolje se podnosi, a također je dostupan generički. Eslikarbazepin-acetat (2009). Fotopreklopni analozi karbamazepina (2024) su istraživački spojevi razvijeni za kontrolu njegove farmakološke aktivnosti lokalno i po potrebi pomoću svjetlosti, s ciljem smanjenja neželjenih sistemskih efekata. Pokazalo se da jedan od ovih spojeva (karbadiazocin, baziran na premoštenom azobenzenu) proizvodi analgeziju neinvazivnim osvjetljenjem u modelu neuropatskog bola kod pacova.
Masne kiseline
Sljedeće su masne kiseline: valproati — valproična kiselina, natrijum valproat i divalproeks natrijum (1967). Vigabatrin (1989). Progabid (1987). Tiagabin (1996).
Vigabatrin i progabid su također analozi GABA-e.
Derivati fruktoze
Topiramat (1995).
Gabapentinoidi
Gabapentinoidi se koriste kod epilepsije, neuropatskog bola, fibromialgije, sindroma nemirnih nogu, apstinencijske krize od opioida i generalizovanog anksioznog poremećaja (GAD). Gabapentinoidi blokiraju naponski kontrolisane kalcijumske kanale, uglavnom N-tip i P/Q-tip kalcijskih kanala. Sljedeći su gabapentinoidi: Pregabalin (2004) Mirogabalin (2019) (samo u Japanu) Gabapentin (1993) Gabapentin-enakarbil (Horizant) (2011) Gabapentin s produženim oslobađanjem (Gralise) (1996)
Gabapentinoidi su analozi GABA, ali ne djeluju na GABA receptore. Imaju analgetske, antikonvulzivne i anksiolitske efekte.
Hidantoini
Sljedeći su hidantoini: Etotoin (1957). Fenitoin (1938). Mefenitoin. Fosfenitoin (1996).
Oksazolidindioni
Sljedeći su oksazolidindioni: Parametadion. Trimetadion (1946). Etadion.
Propionati
Beklamid.
Pirimidindioni
Primidon (1952).
Pirolidini
Brivaracetam (2016). Etiracetam. Levetiracetam (1999). Seletracetam.
Sukcinimidi
Sljedeći su sukcinimidi: Etosuksimid (1955). Fensuksimid. Mesuksimid.
Sulfonamidi
Acetazolamid Acetazolamid (1953). Sultiam. Metazolamid. Zonizamid (2000).
Triazini
Lamotrigin (1990).
Ureje
Feneturid. Fenacemid.
Valproilamidi
Valpromid. Valnoktamid.
Ostali Perampanel. Stiripentol. Piridoksin (1939).
Nefarmaceutski antikonvulzivi
ketogena dijeta i stimulacija vagusnog živca su alternativni tretmani za epilepsiju bez uključivanja lijekova. Ketogena dijeta se sastoji od ishrane s visokim udjelom masti i niskim udjelom ugljikohidrata i pokazala je dobre rezultate kod pacijenata čija epilepsija nije reagirala na lijekove i koji ne mogu primiti operaciju. Stimulator vagusnog živca je uređaj koji se može implantirati pacijentima s epilepsijom, posebno onom koja potiče iz određenog dijela mozga. Međutim, obje ove opcije liječenja mogu uzrokovati ozbiljne neželjene efekte. Osim toga, iako se učestalost napadaja obično smanjuje, oni često ne prestaju u potpunosti.
Smjernice za liječenje Prema smjernicama Američke akademije za neurologiju i Američkog društva za epilepsiju,AAN Guideline Summary for Clinicians – Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs, I: Treatment of New Onset Epilepsy Retrieved on 29 June 2010 uglavnom zasnovano na velikoj pregledu članka iz 2004., Pacijenti s novodijagnosticiranom epilepsijom kojima je potrebno liječenje mogu se započeti sa standardnim antikonvulzivima kao što su karbamazepin, fenitoin, valproična kiselina/valproat seminatrij, fenobarbital ili s novijim antikonvulzivima gabapentin, lamotrigin, okskarbazepin ili topiramat. Izbor antikonvulziva zavisi od individualnih karakteristika pacijenta. I noviji i stariji lijekovi su uglavnom podjednako efikasni kod novodijagnosticirane epilepsije. Noviji lijekovi imaju tendenciju da imaju manje nuspojava. Za novodijagnosticirane parcijalne ili mješovite napade, postoje dokazi za upotrebu gabapentina, lamotrigina, okskarbazepina ili topiramata kao monoterapije. Lamotrigin se može uključiti u opcije za djecu sa novodijagnosticiranim apsansnim napadima.
Historija Prvi antikonvulziv bio je bromid, koji je 1857. predložio britanski ginekolog Charles Locock koji ga je koristio za liječenje žena sa "histerijskm epilepsijom" (vjerovatno katamenijalnom epilepsijom). Bromidi su efikasni protiv epilepsije, a također uzrokuju erektilnu disfunkciju/impotenciju, što nije povezano s njegovim antiepilepsijskim efektima. Bromid je također patio od načina na koji je uticao na ponašanje, uvodeći ideju "epilepsijske ličnosti" koja je zapravo bila rezultat lijekova. Fenobarbital je prvi put korišten 1912. zbog svojih sedativnih i antiepilepsijskih svojstava. Do 1930-ih, razvoj životinjskih modela u istraživanju epilepsije doveo je do razvoja fenitoin koji su razvili Tracy Putnam i H. Houston Merritt, koji je imao izrazitu prednost liječenja epilepsijskih napadaja s manjom sedacijom. Do 1970-ih, inicijativa Nacionalnih instituta za zdravlje, Program skrininga antikonvulziva, koju je vodio J. Kiffin Penry, poslužila je kao mehanizam za privlačenje interesa i sposobnosti farmaceutskih kompanija u razvoju novih antikonvulzivnih lijekova.
Historija odobrenja za stavljanje u promet