Cushingov sindrom je skup znakova i simptoma uzrokovanih produženim izlaganjem glukokortikoidima, kao što je kortizol.
Znaci i simptomi thumb|300px|upright=1.5| Simptomi Cushingovog sindroma thumb|Povećana dlakavost i strije kod 30-godišnje pacijentice s jatrogenim Cushingovim sindromom thumb| Karakteristike Cushingovog sindroma uključuju okruglo lice, akne, crvenkastu kožu, centralnu gojaznost i slab mišićni tonus
Simptomi uključuju brzu debljanje, posebno trupa i lica uz očuvanje udova (centralna gojaznost). Uobičajeni znakovi uključuju rast masnih jastučića duž ključne kosti, na stražnjem dijelu vrata ("bivolja grba" ili lipodistrofija) i na licu (mjesečasto lice"). Ostali simptomi uključuju prekomjerno znojenje, dilataciju kapilara, stanjivanje kože (što uzrokuje lahko stvaranje modrica i suhoću, posebno ruku) i sluznice, ljubičaste ili crvene strije (debljanje kod Cushingovog sindroma rasteže kožu, koja je tanka i oslabljena, uzrokujući krvarenje) na trupu, stražnjici, rukama, nogama ili grudima, slabost proksimalnih mišića (kukovi, ramena) i hirzutizam (rast dlaka na licu po muškom obrascu), ćelavost i/ili izuzetno suhu i lomljivu kosu. U rijetkim slučajevima, Cushingov sindrom može uzrokovati hipokalcemiju. Višak kortizola može uticati i na druge endokrine žlijezde i uzrokovati, naprimjer, nesanicu, inhibiciju aromataze, smanjeni libido, impotenciju kod muškaraca, te amenoreju, oligomenoreju i neplodnost kod žena zbog povišenih androgena. Studije su također pokazale da je rezultirajuća amenoreja posljedica hiperkortizolizma, koji se vraća u hipotalamus, što rezultira smanjenim nivoima oslobađanja GnRH.
Mnoge oznake Cushingovog sindroma su one koje se viđaju kod metaboličkog sindroma, uključujući insulinsku rezistenciju, hipertenziju, gojaznost i povišene nivoe trigliceridia u krvi..
Kognitivna stanja, uključujući poremećaje pamćenja i pažnje, kao i depresiju, često su povezana s povišenim kortizolom, i mogu biti rani pokazatelji egzogenog ili endogenog Cushingovog sindroma. Depresija i anksiozni poremećaji su također česti.
Druge upečatljive i uznemirujuće promjene na koži koje se mogu pojaviti kod Cushingovog sindroma uključuju akne na licu, podložnost površinskim gljivičnim infekcijama (dermatofit i malasezija) i karakteristične ljubičaste, atrofijske strije na abdomenu.
Drugi znaci uključuju povećano mokrenje (i prateću povećanu žeđ), upornu visok krvni pritisak (zbog pojačavanja vazokonstriktivnog efekta epinefrina kortizolom) i inzulinsku rezistenciju (posebno čestu kod proizvodnje ACTH izvan hipofize), što dovodi do visokog šećera u krvi i inzulinske rezistencije koja može dovesti do dijabetes melitusa. Insulinsku rezistenciju prate promjene na koži kao što je acanthosis nigricans u pazušnoj jaji i oko vrata, kao i kožne izrasline u pazušnoj jami. Neliječeni Cushingov sindrom može dovesti do srčanih bolesti i povećanog mortaliteta. Kortizol također može pokazivati mineralokortikoidnu aktivnost u visokim koncentracijama, pogoršavajući hipertenziju i dovodeći do hipokalemije (uobičajene kod ektopijske sekrecije ACTH) i hipernatremije (povećane koncentracije Na+ iona u plazmi). Nadalje, prekomjerni kortizol može dovesti do ljudskih gastrointestinalnih poremećaja, oportunističkih infekcija i otežanog zacjeljivanja rana povezanih sa supresijom imunskih i upalnih odgovora kortizolom. Osteoporoza je također problem kod Cushingovog sindroma jer je inhibirana aktivnost osteoblasta. Osim toga, Cushingov sindrom može uzrokovati bolne zglobove, posebno u kuku, ramenima i donjem dijelu leđa.
Mogu se javiti promjene na mozgu poput cerebralnih atrofija. Ova atrofija je povezana s područjima visoke koncentracije glukokortikoidnih receptora, poput hipokampusnih, i u velikoj je korelaciji s psihopatološkim promjenama ličnosti.
Dodatni simptomi mogu uključivati:
Brzo debljanje Promjenjivo raspoloženje, razdražljivost ili depresija Slabost mišića i kostiju Disfunkcija pamćenja i pažnje Osteoporoza Dijabetes melitus Hipertenzija Imunosupresija Poremećaji spavanja Menstruacijski poremećaji poput amenoreja kod žena Neplodnost kod žena Impotencija kod muškaraca Hirzutizam Ćelavost Hiperholesterolemija
Hiperpigmentacija Cushingov sindrom zbog viška ACTH također može rezultirati hiperpigmentacijom. To je zbog proizvodnje melanocitno-stimulirajućeg hormona kao nusprodukta sinteze ACTH iz pro-opiomelanokortina (POMC). Alternativno, predlaže se da visoki nivoi ACTH, β-lipotropina i γ-lipotropina, koji imaju slabu MSH funkciju, mogu djelovati na receptor melanokortina 1. Varijanta Cushingove bolesti može biti uzrokovana ektopijskom, tj. ekstrahipofiznom, proizvodnjom ACTH iz, naprimjer, mikroćelijskog raka pluća.
Kada je Cushingov sindrom uzrokovan povećanjem kortizola na nivou nadbubrežnih žlijezda (putem adenoma ili hiperplazija), negativna povratna sprega na kraju smanjuje proizvodnju ACTH u hipofizi. U tim slučajevima, nivoi ACTH ostaju niski i ne razvija se hiperpigmentacija.
Uzroci Cushingov sindrom može biti rezultat bilo kojeg uzroka povećanih nivoa glukokortikoida, bilo zbog lijekova ili unutrašnjih procesa. Međutim, neki izvori ne smatraju stanje izazvano lijekovima glukokortikoidima pravim "Cushingovim sindromom", već koriste termin "Cushingoid" za opisivanje nuspojava lijeka koje oponašaju endogeno stanje.
Cushingova bolest je specifičan tip Cushingovog sindroma uzrokovan tumorom hipofize, koji dovodi do prekomjerne proizvodnje ACTH (adrenokortikotropnog hormona). Prekomjerni ACTH stimulira koru nadbubrežnih žlijezda da proizvodi visoke nivoe kortizola, što dovodi do bolesnog stanja. Iako sve Cushingove bolesti uzrokuju Cushingov sindrom, nisu svi Cushingovi sindromi posljedica Cushingove bolesti.Lynnette K. Nieman, Beverly M. K. Biller, James W. Findling, John Newell-Price, Martin O. Savage, Paul M. Stewart, Victor M. Montori, The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 93, Issue 5, 1 May 2008, Pages 1526–1540, Poznato je nekoliko mogućih uzroka Cushingovog sindroma, uključujući uzimanje biljnih dodataka prehrani koji se mogu kupiti bez recepta, a koji u svojim sastojcima ne navode glukokortikoide.
Egzogeni Najčešći uzrok Cushingovog sindroma je upotreba propisanih glukokortikoida za liječenje drugih bolesti (jatrogeni Cushingov sindrom). Glukokortikoidi se koriste u liječenju raznih poremećaja, uključujući astmu i reumatoidni artritis, a koriste se i za imunosupresiju nakon transplantacije organa. Moguća je i primjena sintetskog ACTH-a, ali se ACTH rjeđe propisuje zbog cijene i manje korisnosti. Rijetko, Cushingov sindrom može biti posljedica i upotrebe medroksiprogesteron-acetata. Kod egzogenog Cushingovog sindroma, nadbubrežne žlijezde često mogu postepeno atrofirati zbog nedostatka stimulacije ACTH-om, čija se proizvodnja potiskuje glukokortikoidnim lijekovima. Nagli prekid uzimanja lijeka stoga može rezultirati akutnom i potencijalno životno opasnom adrenalnom insuficijencijom, te se doza stoga mora polako i pažljivo smanjivati kako bi se omogućilo povećanje interne proizvodnje kortizola. U nekim slučajevima, pacijenti nikada ne oporave dovoljne nivoe interne proizvodnje i moraju nastaviti uzimati glukokortikoide u fiziološkim dozama doživotno.
Cushingov sindrom u djetinjstvu je posebno rijedak; obično je posljedica upotrebe glukokortikoidnih lijekova.
Endogeni Endogeni Cushingov sindrom nastaje zbog poremećaja vlastitog sistema lučenja kortizola u tijelu. Normalno, ACTH se oslobađa iz hipofize kada je to potrebno da se stimuliše oslobađanje kortizola iz nadbubrežne žlijezde.Le Tissier, P.R; Hodson, D.J; Lafont C; Fontanaud P; Schaeffer, M; Mollard, P. (2012) Anterior pituitary cell networks. Front Neuroendocrinol. Aug; 33(3):252-66 Kod Cushingovog sindroma hipofize, benigni adenom hipofize luči ACTH. Ovo je također poznato kao Cushingova bolest i odgovorno je za 70% endogenog Cushingovog sindroma.Cushing's Syndrome at The National Endocrine and Metabolic Diseases Information Service. July 2008. Citing: * Kod nadbubrežne Cushingove bolesti, višak kortizola proizvode tumori nadbubrežne žlijezde, hiperplazijske nadbubrežne žlijezde ili nadbubrežne žlijezde s nodularnom hiperplazijom. Tumori izvan normalnog hipofizno-adrenalnog sistema mogu proizvesti ACTH (povremeno s CRH) koji utiče na nadbubrežne žlijezde. Ova etiologija naziva se ektopijska ili paraneoplazija Cushingova bolest se i javlja kod bolesti kao što su maloćelijski plćni karcinom rak pluća. Konačno, zabilježeni su rijetki slučajevi tumora koji luče CRH (bez lučenja ACTH), što stimulira proizvodnju ACTH u hipofizi.
Pseudo-Cushingov sindrom Povišeni nivoi ukupnog kortizola mogu biti posljedica i estrogena koji se nalazi u oralnim kontracepcijskim pilulama koje sadrže mješavinu estrogena i progesterona, što dovodi do pseudo-Cushingovog sindroma. Estrogen može uzrokovati povećanje globulina koji veže kortizol i time uzrokovati povišeni nivo ukupnog kortizola. Međutim, ukupni slobodni kortizol, koji je aktivni hormon u tijelu, mjeren 24-satnim sakupljanjem urina za slobodni kortizol u urinu, je normalan.
Patofiziologija Hipotalamus se nalazi u mozgu, a hipofiza se nalazi odmah ispod njega. Paraventrikularno jezgro (PVN) hipotalamusa oslobađa hormon koji oslobađa kortikotropin (CRH), koji stimuliše hipofizu da oslobađa adrenokortikotropin (ACTH). ACTH putuje krvlju do nadbubrežne žlijezde, gdje stimuliše oslobađanje kortizola. Kortizol luči korteks nadbubrežne žlijezde iz regije koja se naziva zona fasciculata kao odgovor na ACTH. Povišeni nivoi kortizola vrše negativnu povratnu spregu na CRH u hipotalamusu, što smanjuje količinu ACTH koji se oslobađa iz prednjeg režnja hipofize.
Strogo rečeno, Cushingov sindrom se odnosi na višak kortizola bilo koje etiologije (jer sindrom znači grupa simptoma). Jedan od uzroka Cushingovog sindroma je adenom koji luči kortizol u kori nadbubrežne žlijezde (primarni hiperkortizolizam/hiperkorticizam). Adenom uzrokuje vrlo visok nivo kortizola u krvi, a negativna povratna sprega na hipofizu od visokog nivoa kortizola uzrokuje vrlo nizak nivo ACTH.
Cushingova bolest odnosi se samo na sekundarni hiperkortizolizam zbog prekomjerne proizvodnje ACTH iz kortikotrofa adenoma hipofize (sekundarni hiperkortizolizam/hiperkorticizam) ili zbog prekomjerne proizvodnje CRH (hormon koji oslobađa kotđrtikotropin) hipotalamusa (tercijarni hiperkortizolizam/hiperkorticizam). To uzrokuje povišen nivo ACTH u krvi zajedno s kortizolom iz nadbubrežne žlijezde. Nivo ACTH ostaje visok jer tumor ne reaguje na negativnu povratnu spregu od visokog nivoa kortizola. Kada je Cushingov sindrom uzrokovan viškom ACTH, poznat je kao ektopijski Cushingov sindrom.Ectopic Cushing syndrome at A.D.A.M. Medical Encyclopedia, PubMedHealth, National Institute of Health Ovo se može vidjeti kod paraneoplazijskog sindroma.