thumb|EEG snimak generaliziranih zubasto-talasnih pražnjenja od 3 Hz viđenih kod djeteta tokom apsansnog napada Zubasto-talasni obrazac je dio elektroencefalograma (EEG-a) koji se obično opaža tokom epilepsijskih napada. Ovo pražnjenje je pravilno i simetrično, generalizirani EEG obrazac koji se posebno vidi tokom apsansne epilepsije, poznate i kao 'petit mal' epilepsija. Osnovni mehanizmi koji leže u osnovi ovih obrazaca su složeni i uključuju dio moždane kore, talamokorteksne mreže i unutrašnje neuronske mehanizme.
Prvi obrazac zubaca i talasa zabilježio je početkom dvadesetog stoljeća Hans Berger. Mnogi aspekti obrasca se još uvijek istražuju i otkrivaju, a mnogi aspekti su i dalje nesigurni. Obrazac šiljaka i talasa najčešće se istražuje kod apsansne epilepsije, ali je uobičajen kod nekoliko epilepsija kao što su Lennox-Gastautov sindrom (LGS) i Ohtaharin sindrom. Aentiepileptici (AED) se obično propisuju za liječenje epilepsijskih napada, a otkrivaju se novi s manje neželjenih efekata. Danas se većina istraživanja fokusira na porijeklo generaliziranog bilateralnog zupca i talasa. Jedan prijedlog sugerira da je talamokorteksna (TC) petlja uključena u inicijaciju zupca i talasa. Iako postoji nekoliko teorija, upotreba životinjskih modela pružila je novi uvid u zubac i talasasto pražnjenje kod ljudi.
Historija Historija generalizirane epilepsije s apsansnim napadima datira iz osamnaestog stoljeća; međutim, izumitelj elektroencefalograma (EEG-a), Hans Berger, snimio je prvi EEG apsansnog napada 1920-ih, što je utrlo put općem pojmu zupčasto-takasne elektrofiziologije. Njegov prvi snimak ljudskog EEG-a napravljen je 1924., pomoću galvanometra, ali njegovi rezultati su bili vrlo grubi i pokazivali su male, nedefinirane oscilacije. Nastavio je usavršavati svoju tehniku i povećavati osjetljivost galvanometra, u kojem je akumulirao mnoge EEG-ove osoba sa i bez moždanog kvara ili poremećaja. Među testiranima bili su pacijenti s epilepsijama, demencijom i tumorima mozga. Hans Berger je objavio svoja otkrića 1933. godine, ali njegovi rezultati nisu dali konačnu karakterizaciju općeg EEG obrasca koji se vidi tokom epilepsijskog napada. Godine 1935., F.A. Gibbs, H. Davis i W.G. Lennox dali su jasan opis EEG obrazaca zupca i talasa tokom epilepsijskog napada petit mal. Unutarćelijski snimak koji je izvršio DA Pollen 1964. godine otkrio je da je "zupčasti" aspekt fenomena povezan s neuronskim paljenjem, a "talasni" aspekt s hiperpolarizacijom.
Patofiziologija thumb|300 px| Crtež ljudskog mozga koji prikazuje talamus i korteks u odnosu na druge strukture Obrazac zubaca i talasa koji se vidi tokom apsansnog napada rezultat je bilateralnog sinhronog aktiviranja neurona u rasponu od neokorteksa (dijela moždane kore) do talamusa, duž talamokorteksne mreže. EEG "zubac" kompleksa šiljaka i talasa odgovara depolarizaciji neuronskog membranskog potencijala, koja se naziva i paroksizmalni depolarizirajući pomak (PDS). Početno razumijevanje mehanizma PDS-a bilo je da ga uzrokuje vrlo veliki EPSP (ekscitacijski postsinapsni potencijal) u odsustvu sinaptičke inhibicije, koji je prenosio akcione potencijale u neuronima pokretanjem aktivacije naponski kontroliranih kanala. naponski kontrolirani natrijevi kanali uzrokuju prolaznu natrijevu struju u ćeliju, koja generira akcijski potencijal. Naponski kontrolirani kalcijevi kanali također imaju određeni uticaj na depolarizaciju ćelije, ali je minimalan u usporedbi s natrijevim kanalima. Međutim, povećanje koncentracije intracelularnog kalcija dovodi do veće aktivacije kalcijevih kanala. Ovi kalcijevo aktivirani kalijevi kanali, zajedno s kalijevim kanalima, doprinose repolarizaciji i hiperpolarizaciji membrane. U epilepsijskom napadu postoje periodi produžene depolarizacije, koji uzrokuju niz akcijskih potencijala nakon čega slijedi faza repolarizacije i hiperpolarizacije. Niz akcijskih potencijala čini "zupčevu", a repolarizacija i hiperpolarizacija čine "talasnu" fazu.
Iako postoje dokazi o generiranju velikog EPSP-a, mnoge studije su pokazale da sinapsna inhibicija ostaje funkcionalna tokom generiranja ovih vrsta paroksizmnih depolarizirajućih pomaka. Također, pokazano je da smanjenje inhibitorne aktivnosti ne utiče na neokorteksnu potpalu. Stoga, teorija da je aktivnost zubaca i talasa uzrokovana ogromnim EPSP-om zbog smanjenja ili odsustva IPSP-ova (inhibicijski postsinapsni potencijali) nije prihvaćena kao opći mehanizam za epileptičku aktivnost. Mnoge studije su pokazale da je inhibitorna postsinaptička signalizacija zapravo povećana tokom ovih epileptičkih napada.. Aktivacija postsinaptičkih GABAAreceptora dovodi do povećanja intracelularne koncentracije hlorida, što bi u neepileptičkim situacijama dovelo do IPSP-a. Međutim, kod depolarizirajućih pomaka povezanih s napadima, dolazi do značajne aktivacije postsinaptičkih GABAA receptora, što dovodi do još veće koncentracije intracelularne koncentracije hlorida. Ova promjena gradijenta koncentracije iona uzrokuje da inhibitorna struja GABAA premaši reverzni potencijal, što dovodi do efluksa hloridnih iona. To dovodi do smanjene amplitude ili čak obrnutog polariteta IPSP-ova.
Metabotropni glutamatni receptori (mGluRs) u talamokorteksnoj mreži također su pokazali određenu ulogu u generiranju zubasto-talasnih pražnjenja (SWD) povezanih s apsansnom epilepsijom. Različiti podtipovi mGlu receptora imaju modulatornu ulogu u ekscijskom ili inhibicijskom sinapsnom prijenosu. Postoje suprotstavljene hipoteze o funkciji mnogih mGlu receptora u vezi s epilepsijskim napadima, međutim, uloga mGlu4 receptora je neosporna u generiranju SWD-a, što je dokazano na životinjskim modelima. U jednoj studiji, nokaut miševi kojima nedostaju mGlu4 receptori pokazali su poremećaj oslobađanja glutamata i GABA u talamokorteksnoj mreži i bili su otporni na apsansne napade izazvane niskim dozama pentilentetrazola. Druga studija je pokazala da bilateralna injekcija antagonista mGlu4 receptora u nRT (talamusno mrežasto jezgro) normalnih miševa štiti od epilepsijskih napada izazvanih pentilentetrazolom. Također, WAG/Rij pacovi pokazuju povećanu ekspresiju mGlu4 receptora u nRT u poređenju sa kontrolnom grupom normalnih pacova. Ove studije pokazuju da je povećanje ekspresije i/ili aktivnosti mGlu4 receptora povezano sa zupčasto-talasnim pražnjenjima koja se vide kod apsansnih epilepsijskih napada. Ova veza između mGlur4 receptora i SWD-ova dovela je do potrage za selektivnim antagonistom mGlu4 receptora antagonist (koji će blokirati ove receptore) kao potencijalnim novim lijekom za liječenje apsansne epilepsije.
Inicijacijski faktori Korištenje životinjskih modela, poput mačaka, za proučavanje zupčasto-talasnih pražnjenja pružilo je korisne podatke za proučavanje epilepsije kod ljudi. Jedan metod izazivanja epilepsijskih napada kod mačke je ubrizgavanje penicilina u korteksnu regiju mozga. Zupčastosto-talasna pražnjenja koja se vide kod mačje generalizirane penicilinske epilepsije (FGPE) vrlo su slična takvim pražnjenjima kod ljudskog apsansnog napada. Upotreba pacova je također bio uobičajeni metod za proučavanje fenomena zupca i talasa. Pacovi s genetičkom apsansnom epilepsijom iz Strasbourga (GAERS) i inbred pacovi Wistar Albino Glaxo iz Rijswijka (WAG/Rij) su dva glavna soja pacova koji su korišteni u studijama. Pacovi iz ova dva soja pokazuju spontano nastale apsansne epilepsijske napade koji se sastoje od tipične aktivnosti zubaca i talasa koja se vidi na EEG-u. Genetički modeli pacova dali su podatke koji pokazuju da ekspresija apsansnih napada uključuje i talamusne i korteksne mreže. U oba modela, elektrofiziološki podaci su pokazali da se zupcici i talasi iniciraju u somatosenzornom korteksu, a zatim se brzo šire do motornog korteksa i talamusnih jezgara. Korištenjem in vivo intracelularnih snimaka, u GAERS-u je utvrđeno da se šiljak-i-val oscilacije iniciraju u neuronima sloja 5/6 somatosenzornog korteksa. Ovi neuroni pokazuju karakterističnu hiperaktivnost povezanu s depolarizacijom membrane. Pretpostavlja se da vode aktiviranje udaljenih kortikalnih ćelija tokom epileptičkog pražnjenja.
Drugi mogući obrazac inicijacije testiran na pacovima sugerira da je talamokortikalna (TC) petlja uključena u inicijaciju zubac-i-talas oscilacija pod određenim uvjetima. U ovoj studiji, relejni i retikularni talamusni neuroni epilepsijskih i neepilepsijskih pacova dvostruko su vanćelijski snimljeni i jukstaćelijski označeni. Srednje oscilacije (5–9 Hz) kod obje vrste pacova su se nasumično javljale u nesinhroniziranom obrascu u relejnim i mrežnjanim neuronima. Međutim, spontana zubac-i-takasna pražnjenja su uočena kod epilepsijskih pacova kada su srednje oscilacije postale sinhronizovane, što sugerira zavisnost ta dva. Međutim, budući da su se oscilacije srednjeg dometa spontano razvijale u šiljasto-talasna pražnjenja, čini se da i genetički faktori doprinose inicijaciji sinhronizovanih oscilacija. Ovi genetički faktori mogu doprinijeti zupčasto-talasnim oscilacijama smanjenjem praga akcijslog potencijala u mrežnjalnim ćelijama, čineći ih podražljivijim i potencijalno lakšim za pokretanje sinhronizovanog paljenja. Druga studija je pokazala da su ove srednje oscilacije dovele do zupčasto-talasnih pražnjenja. Aktivnost primarnih i sekundarnih kortikalnih regija, kao i susjednog insulskog korteksa, zabilježena je pomoću EEG-a i primijenjena je električna stimulacija. Ovdje dobijeni nalazi pokazali su da je nakon početka šiljasto-valnog pražnjenja uslijedile oscilacije od 5–9 Hz i u ovim kortikalnim regijama.
Genetski/razvojni faktori Elongacijskii proteinski kompleks 4 (ELP4) identificiran je kao ključna komponenta u transkripciji gena za koje se zna da regulišu aktin citoskelet, pokretljivost ćelija i migraciju neurona. Istraživanje ELP4 povezalo je gen sa fenotipom centrosljepoočnog oštog zupca. Postavljene su hipoteze da mutacija u nekodirajućoj regiji gena ELP4 može ometati elongacijski-posredovanu interakciju gena, posebno tokom razvojnih faza korteksne regije. Ova mutacija može biti odgovorna za predispoziciju za zupčasto-talasna pražnjenja, kao i za druge neurvne razvojne poremećaje.
Druga studija je otkrila da glukoza može biti relevantna i za pojavu zupčasto-talasnih pražnjenja kod miševa koji su sadržavali ugradnju ljudske mutacije GABA(A) γ2(R43Q), za koju se zna da je genetički faktor uključen u uzrok absansne epilepsije. Ovim miševima sklonim apsansnim napadima ubrizgan je inzulin kako bi se nivo glukoze u krvi smanjio za 40%. Ovo smanjenje glukoze u krvi dovelo je do dvostruke pojave aktivnosti šiljaka i talasa. Slično efektu inzulina, post preko noći, gdje su nivoi glukoze u krvi smanjeni za 35%, također je pokazao ovu dvostruku pojavu. Ovaj model zaključuje da bi niski nivoi glukoze mogli biti potencijalni okidač za apsansne napade i mogli bi biti faktor rizika za ljude iz okoliša.
Zubac i talas kod epilepsije
Apsansna epilepsija Izlivi generaliziranih zubaca i talasnih pražnjenja u trajanju od dvije sekunde ili duže smatraju se apsansnim napadom. Apsansni napadi su generalizirani epilepsijski napadi koji se mogu podijeliti na dvije vrste, tipične i atipične. Tipični i atipični apsansni napadi pokazuju dvije različite vrste zupčasto-talasnih obrazaca. Tipični apsansni napadi opisani su generaliziranim zupčasto-zalasnim obrascima na EEG-u s pražnjenjem od 2,5 Hz ili više. Mogu se karakterizirati povećanjem sinhronizacije pražnjenja u talamokorteksnim krugovima. Također se mogu karakterizirati akutnim početkom i završetkom napada. Atipični apsansni epilepsijski napadi imaju veću učestalost kod djece s teškom epilepsijom koja pate od više vrsta napada. Ovdje viđeni obrazac zupčasto-takasnih pražnjenja je nepravilniji od generaliziranog obrasca i čini se da je sporiji. Ovaj nepravilni obrazac je posljedica nesinhronih pražnjenja talamokortrksnih krugova. Početak i završetak ovih atipičnih apsansnih napada čini se manje akutnim od tipičnih apsansnih epilepsijskig napada.
Lennox-Gastautov sindrom