T-tip kalcijskih kanala ili su niskonaponski aktivirani kalcijski kanali koji se inaktiviraju tokom hiperpolarizacije ćelijske membrane, ali se zatim otvaraju za depolarizaciju. Ulazak kalcija u različite ćelije ima mnogo različitih fizioloških odgovora povezanih s tim. Unutar srčanih mišićnih ćelija i ćelijama glatkih mišićnih, aktivacija naponski kontroliranog kalcijskog kanala direktno inicira kontrakciju omogućavajući povećanje citosolne koncentracije. Ne samo da je poznato da su kalcijski kanali T-tipa prisutni u srčanim i glatkim mišićima, već su prisutni i u mnogim neuronskim ćelijama unutar centralnog nervnog sistema. Različite eksperimentalne studije tokom 1970-ih omogućile su razlikovanje T-tip kalcijskih kanala (prolazno otvaranje kalcijskih kanala) od već dobro poznatih L-tip kalcijskih kanala (dugotrajnih kalcijskih kanala). Novi T-tip kanala su se znatno razlikovali od L-tipa kalcijskih kanala zbog svoje sposobnosti da se aktiviraju negativnijim membranskim potencijalima, imali su malu provodljivost pojedinačnih kanala i nisu reagovali na prisutne antagoniste kalcija. Ovi različiti kalcijevi kanali se uglavnom nalaze u mozgu, perifernom nervnom sistemu, srcu, glatkim mišićima, kostima i endokrinom sistemu.
Različite strukture kalcijskih kanala T-tipa omogućavaju im da provode signale na ovaj način, a sastoje se od primarne α1 podjedinice. α1 podjedinica T-tipa kanala je primarna podjedinica koja formira poru kanala i omogućava ulazak kalcija.
Kalcijski kanali T-tipa funkcionišu tako što kontrolišu aktivnost stvaranja pejsmejkera sinoatrijjskg čvora (SA čvora) unutar srca i prenose brze akcijske potencijale unutar talamusa . Ovi kanali omogućavaju kontinuirane ritmičke nalete koji kontrolišu SA čvor srca.
Farmakološki dokazi o kalcijevim kanalima T-tipa ukazuju na to da oni imaju ulogu u nekoliko oblika kancera, apsansne epilepsije, bolovima, i Parkinsonovoj bolesti. Kontinuirano se provode daljnja istraživanja kako bi se bolje razumjeli ovi različiti kanali, kao i kako bi se stvorili lijekovi koji selektivno ciljaju ove kanale.
Funkcija
Kao i svaki drugi kanal u ćelijskoj membrani, primarna funkcija T-tipa naponski reguliranog kalcijevog kanala je omogućavanje prolaza iona, u ovom slučaju kalcija, kroz membranu kada je kanal aktiviran. Kada dođe do depolarizacije membrane u ćelijskoj membrani gdje su ovi kanali ugrađeni, oni se otvaraju i omogućavaju kalciju da uđe u ćeliju, što dovodi do nekoliko različitih ćelijskih događaja, ovisno o tome gdje se u tijelu ćelija nalazi. Kao član Cav3 potporodice naponski reguliranih kalcijevih kanala, funkcija T-tipa kanala je važna za ponavljajuće paljenje akcijskih potencijala u ćelijama s ritmičkim obrascima paljenja kao što su ćelije srčanog mišića i neuroni u talamusu mozga. T-tip kalcijevih kanala se aktivira u istom rasponu kao i naponski regulirani natrijski kanali, koji je na oko -55 mV. Zbog ove vrlo negativne vrijednosti na kojoj su ovi kanali aktivni, postoji velika pokretačka sila za ulazak kalcija u ćeliju. T-tip kanala regulišu i dopamin i drugi neurotransmiteri, koji inhibiraju T-tip struje. Pored toga, u određenim ćelijama angiotenzin II pojačava aktivaciju T-tip kanala.
Srce
Ovo je važno u prethodno spomenutim događajima depolarizacije u aktivnosti stvaranja pismejkera sinoatrijskog (SA) čvora u srcu i u neuronskim relejima talamusa, tako da se može dogoditi brz prijenos akcijskih potencijala. Ovo je veoma važno za srce kada ga stimuliše simpatički nervni sistem koji uzrokuje povećanje broja otkucaja srca, jer ne samo da T-tip kalcijskog kanala pruža dodatni depolarizacioni udar pored naponski kontrolisanih natrijskih kanala, kako bi izazvao jaču depolarizaciju, već i pomaže u bržoj depolarizaciji srčanih ćelija.
Brzo djelovanje
Još jedan važan aspekt T-tipa naponski kontrolisanog kalcijskog kanala je njegova brza naponski zavisna inaktivacija u poređenju sa drugim kalcijskim kanalima. Stoga, iako pomažu u jačoj i bržoj depolarizaciji ćelija srčanog mišića i nervnih ćelija talamusa, T-tip kanala takođe omogućava češće događaje depolarizacije. Ovo je veoma važno u srcu iz jednostavne činjenice da je srce sklonije povećanju brzine otkucaja kada ga stimuliše simpatički nervni sistem koji inervira njegova tkiva. Iako su sve ove funkcije naponski kontroliranog kalcijevog kanala T-tipa važne, vrlo je vjerovatno da je najvažnija od njegovih funkcija njegova sposobnost generiranja potencijala koji omogućavaju ritmičke nalete akcijskih potencijala u srčanim ćelijama sinoatrijskog čvora srca i talamusa mozga. Budući da su kanali T-tipa naponski ovisni, hiperpolarizacija ćelije iznad napona inaktivacije zatvorit će kanale u cijelom sinoatrijskom čvoru i omogućiti da se dogodi još jedan depolarizirajući događaj. Naponska zavisnost kanala T-tipa doprinosi ritmičkom kucanju srca.
Struktura
Naponski kontrolirani kalcijevi kanali sastavljeni su od nekoliko podjedinica. α1 podjedinica je primarna podjedinica koja formira transmembransku poru kanala. α1 podjedinica također određuje tip kalcijevog kanala. β, α2δ i γ podjedinice, prisutne samo u nekim vrstama kalcijskih kanala, su pomoćne podjedinice koje imaju sekundarne uloge u kanalu. Podjedinica α1
Alfa1 podjedinica T-tipa kalcijevih kanala slična je po strukturi α podjedinicama K+(kalij-ionskih) kanala, Na+(natrij-ionskih) kanala i drugih Ca2+(kalcij-ionskih) kanala. α1 podjedinica se sastoji od četiri domena (I-IV), pri čemu svaka domena sadrži šest transmembranskih segmenata (S1-S6). Hidrofobne petlje između S5 i S6 segmenata svakog domena formiraju poru kanala. S4 segment sadrži veliku količinu pozitivno nabijenih ostataka i funkcionira kao senzor napona otvaranja ili zatvaranja kanala na osnovu membranskog potencijala. Tačam metod kojom S4 segment kontrolira otvaranje i zatvaranje kanala trenutno nije poznat.
Pomoćne podjedinice
β, α2δ i γ podjedinice su pomoćne podjedinice koje utiču na svojstva kanala u nekim kalcijevim kanalima. α2δ podjedinica je dimer s vanćelijskim α2dijelom povezanim s transmembranskim δ dijelom. β podjedinica je unutarćelijski membranski protein. α2δ i β podjedinice utječu na provodljivost i kinetiku kanala. γ podjedinica je membranski protein koji utiče na naponsku osjetljivost kanala. Današnji dokazi pokazuju da izolovane α1 podjedinice T-tipa imaju slično ponašanje kao prirodni T-tip kanali, što sugeriše da β, α2δ i γ podjedinice nisu prisutne u T-tip kalcijskim kanalima i da su kanali sastavljeni samo od α1 podjedinice.
Varijacija
Postoje tri poznata tipa T-tipa kalcijumskih kanala, svaki povezan sa specifičnom α1 podjedinicom. Oznaka Podjedinica α1 Gen Cav3.1 α1G CACNA1G Cav3.2 α1H CACNA1H Cav3.3 α1I CACNA1I
Patologija
Kada ovi kanali ne funkcionišu ispravno ili su odsutni iz svojih uobičajenih domena, može doći do nekoliko problema.
Kancer T-tip kalcijskih kanala se eksprimira u različitim ljudskim karcinomima kao što su rak dojke, debelog crijeva, rak prostate, insulinom, retinoblastom, leukemija, jajnika i melanom, a također imaju ključnu ulogu u proliferaciji, preživljavanju i regulaciji napredovanja ćelijskog ciklusa u ovim oblicima raka. To je dokazano studijama koje su pokazale da smanjenje izoformi kanala T-tipa ili samo blokiranje T-tipa kalcijskih kanala uzrokuje citostatske efekte u ćelijama raka kao što su gliomi, rak dojke, melanomi i rak jajnika, jednjaka i kolorektumski karcinom. Neki od najpoznatijih oblika tumora raka sadrže matične ćelije raka (CSC), što ih čini posebno otpornim na bilo koju terapiju raka. Nadalje, postoje dokazi koji ukazuju na to da prisustvo CSC-a u ljudskim tumorima može biti povezano s ekspresijom T-tipa kalcijevih kanala u tumorima.
Epilepsija
Glavna bolest koja uključuje T-tip kalcijevog kanala je apsansna epilepsija. Ovu bolest uzrokuju mutacije samog T-tipa kalcijevog kanala. Pojedinci s apsansnim napadima imaju kratke periode zastoja u ponašanju i nereagiranja. Eksperimenti na pacovima s genetičkom apsansnom epilepsijom iz Strasbourga (GAERS) sugerirali su da je apsansna epilepsija kod pacova povezana s ekspresijom proteina T-tipa kanala. U stvari, neuroni izolirani iz mrežastog talamusnog jezgra GAERS-a pokazali su 55% veće struje T-tipa, a ove struje su pripisane povećanju Cav3.2 iRNK, prema Tallyju i suradnicima. što sugerira da je ekspresija proteina T-tipa bila pojačano regulirana u GAERS-u. Daljnji eksperimenti na GAERS-u pokazali su da ekspresija T-tipa kalcijevih kanala zaista ima ključnu ulogu u epilepsijskim napadima uzrokovanim apsansnom epilepsijom kod GAERS-a. Također, drugi dokazi ukazuju na to da ekspresija T-tipa kalcijevih kanala nije samo pojačana kod apsansne epilepsije, već i kod drugih oblika epilepsija. Lijekovi prve linije za dječiju apsansnu epilepsiju, valproat i etosuksimid, su blokatori T-tipa kalcijevih kanala; tretman druge linije, lamotrigin, iako nije blokator T-tipa kalcijevih kanala, inhibira kalcijeve kanale aktivirane visokim naponom.
Bol Utvrđeno je da Cav3.2 izoforma kalcijskih kanala T-tipa učestvuje u bolu kod životinjskih modela s akutnim bolom i hronična bol: neuropatska bol (PDN), upalnom i visceralnim bolom.
Parkinsonova bolest Povećano neuronsko pucanje javlja se u cijelom centralnom motornom sistemu i kod ljudskih i kod životinjskih modela Parkinsonove bolesti.Kalcijski kanali T-tipa su visoko eksprimirani u strukturama baznih ganglija, kao i u neuronima u motornim područjima talamusa, i smatra se da doprinose normalnom i patološkom pucanju putem niskopragovnih spikena. Primazeljski neuroni baznih ganglija u talamusu su posebno zanimljivi jer su direktno inhibirani izlazom baznih ganglija. U skladu sa standardnim modelom brzine bazalnih ganglija, povećano paljenje u izlaznim strukturama bazalnih ganglija uočeno kod Parkinsonove bolesti preuveličalo bi inhibitorni ton u talamokortikalnim neuronima. Ovo može obezbijediti potrebnu hiperpolarizaciju za deinaktivaciju kalcijskih kanala T-tipa, što može rezultirati povratnim skokom. U normalnom ponašanju, pucanje vjerovatno igra ulogu u povećanju vjerovatnoća neurotransmisija, iniciranja promjena stanja između mirovanja i kretanja, i moglo bi signalizirati neuroplzje zbog unutarćelijskih kaskada izazvanih brzim prilivom kalcija. Iako se ove uloge međusobno ne isključuju, najatraktivnija je hipoteza da perzistentno pucanje stimulira motorno stanje otporno na promjene, što potencijalno objašnjava akinetičke simptome Parkinsonove bolesti.
Kao meta lijeka
Blokatori kalcijskih kanala (CCB) kao što je mibefradil također mogu blokirati kalcijske kanale L-tipa, druge enzime, kao i druge kanale. Posljedično, istraživanja se još uvijek provode kako bi se dizajnirali visoko selektivni lijekovi koji mogu ciljati samo kalcijske kanale T-tipa.
Kancer Nadalje, budući da su kalcijski kanali T-tipa uključeni u proliferaciju, preživljavanje i napredovanje ćelijskog ciklusa ovih ćelija, oni su potencijalne mete za antikancerogenu terapiju. Kao što je gore spomenuto, blokada ili smanjenje regulacije kalcijskih kanala T-tipa uzrokuje citostazu u tumorima; ali ova blokada ili smanjenje regulacije T-kanala može također izazvati citotoksične efekte. Posljedično, još uvijek nije jasno koje su prednosti ili nedostaci ciljanja kalcijevih kanala T-tipa u antikancerogenoj terapiji. S druge strane, kombinovana terapija koja uključuje primjenu antagonista kanala T-tipa nakon čega slijedi citotoksična terapija je još u fazi kliničkog ispitivanja.
Bolna dijabeska neuropatija (PDN) Osim toga, lijekovi koji se koriste za liječenje PDN povezani su s ozbiljnim nuspojavama i ciljaju specifično na izoformu CaV3.2 (odgovornu za razvoj neuropatskog bola kod PDN) mogli bi smanjiti nuspojave. Kao rezultat toga, istraživanja za poboljšanje ili dizajn novih lijekova su trenutno u toku.
Parkinsonova bolest