Blaga hipotermija cijelog tijela, izazvana hlađenjem bebe na 33–34°C tokom tri dana nakon rođenja, danas je standardizirani tretman nakon umjerene do teške hipoksijsko-ishemijske encefalopatije kod novorođenčadi ,rođenih u terminu i pred termin. Nedavno je dokazano da je to jedina medicinska intervencija koja smanjuje oštećenje mozga i poboljšava šanse za preživljavanje dojenčeta te smanjuje invaliditet.
Hipoksijslo-ishemijska encefalopatija ima mnogo uzroka i u suštini se definira kao smanjenje dotoka krvi ili kisika u bebin mozak prije, tokom ili čak nakon rođenja. To je glavni uzrok smrti i invalidnosti, javlja se kod otprilike 2–3 na 1000 porođaja i uzrokuje oko 20% svih slučajeva cerebralne paralize. Cochraneov pregled iz 2013. godine otkrio je da je terapijska hipotermija korisna kod donošenih beba s encefalopatijom.
Medicinska upotreba Produženo praćenje učesnika ispitivanja Provedene su studije kako bi se utvrdili efekti hipotermije nakon ranog djetinjstva. Učesnici u ispitivanjima CoolCap, NICHD i TOBY uključeni su u proširene programe praćenja. Nijedan od ovih programa nema dovoljnu snagu da bi se dale pouzdane procjene dugoročnog efekta hipotermije, međutim čak i ove studije slabe snage daju važne informacije o tome da li su terapijski efekti hlađenja održivi nakon prve dvije godine nakon rođenja. Najznačajnija studija praćenja objavljena do sada je procjena učesnika NICHD ispitivanja u dobi od 6– 7 godina. Od 208 učesnika ispitivanja, podaci o primarnim ishodima bili su dostupni za 190. Od 97 djece u grupi s hipotermijom i 93 djece u kontrolnoj grupi, smrt ili IQ rezultat ispod 70 nastupili su kod 46 (47%) odnosno 58 (62%) (P=0,06); smrt se dogodila kod 27 (28%) i 41 (44%) (P=0,04); a smrt ili teša invalidnost nastupili su kod 38 (41%) i 53 (60%) (P=0,03). Studija CoolCap prikupila je podatke koristeći WeeFim upitnik u dobi od 7–8 godina, ali je prikupila informacije samo o 62 (32 hlađena; 30 standardna njega) od 135 preživjele djece koja su imala neurološki razvojni pregled u 18 mjeseci. Status invalidnosti nakon 18 mjeseci bio je snažno povezan s WeeFIM ocjenama (P < 0,001), što ukazuje na to da je terapeutski učinak opstao, ali nije bilo značajnog učinka liječenja (P = 0,83).
Ovi rezultati nisu bili sasvim konačni, jer se čini da je učinak u NICHD studiji usmjeren na smrtnost, a ne na nervnu funkciju, ali su dali znatno povjerenje da se terapijski učinci hipotermije nakon asfiksije pri rođenju održavaju u kasnijem djetinjstvu, a kada je praćenje djetinjstva iz Toby studije objavljeno u časopisu New England Journal of Medicine, potvrđena je trajnost učinka. Azzopardi D, Strohm B, Marlow N, Brocklehurst P, Deierl A, Eddama O, Goodwin J, Halliday HL, Juszczak E, Kapellou O, Levene M, Linsell L, Omar O, Thoresen M, Tusor N, Whitelaw A, Edwards AD; TOBY Study Group. Effects of hypothermia for perinatal asphyxia on childhood outcomes. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):140-9. doi: 10.1056/NEJMoa1315788. PMID 25006720.
Aktuelno stanje dokaza Terapija hipotermijskog neurospašavanja je klinički tretman zasnovan na dokazima koji povećava šanse teško povrijeđenog dojenčeta rođenog u terminu da preživi bez oštećenja mozga koje se može otkriti sa 18 mjeseci za oko 50%, efekat koji se čini da se održava u kasnijem djetinjstvu.
Postojeći podaci se odnose samo na dojenčad rođenu u terminu, a sve studije liječenja hipotermijom na ljudima do sada su bile ograničene na dojenčad >36 sedmica od očekivanih 40 sedmica gestacije. Postoji i više potencijalnih nuspojava na prijevremeni porođaj kod djeteta rođenog u razvoju sa plućnom bolešću, a postoji i očiglednija zaštita hipotermijom kada se aktivno razvija veći volumen složenog mozga. Tokom sredine gestacije do kasnog termina, fetusni mozak prolazi kroz sve složeniji progresivni rast prvo srednjeg mozga, a zatim razvoja korteksa i "viših" centara. Efekti fetusne asfiksije na mozak u razvoju kod ovaca zavise od gestacijske starosti, pri čemu fetusi rođeni u terminu pokazuju i manju toleranciju na asfiksiju i maksimalno oštećenje u brzo rastućem korteksu; dok fetusi prije posljednje trećine razvoja doživljavaju dužu toleranciju asfiksije s maksimalnim efektima na rastući srednji mozak. Model asfiksije fetusa ovaca također sugerira šestosatni prozor nakon asfiksije u kojem će hipotermija imati najveću korist.
Budući da preduslovi u vezi s neposrednom bliskošću nakon porođaja radikalno mijenjaju, istraživači su postali znatiželjni u vezi s iskustvima roditelja i kako poboljšati njegu oko posljedica za porodice. U intervjuima koje su obavili različiti istraživači u različitim zemljama bilo je jasno da roditelji žele jasnu komunikaciju s osobljem intenzivne njege novorođenčadi, ali i između osoblja intenzivne njege novorođenčadi i osoblja akušerstva. Također su opisali snažnu želju da dodiruju i budu zaista bliski sa svojom bebom, ali i da aktivno učestvuju u brizi o bebi.
Mnogo toga ostaje nepoznato. Prepoznavanje dojenčadi s marginalnim vanjskim znacima asfikcijskog oštećenja pri rođenju, koja i dalje razvijaju umjerenu hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju, bilo bi poboljšano pronalaženjem pouzdanijih biomarkera ili fizioloških testova koji precizno predviđaju rizik od progresivnog oštećenja. Ovi testovi bi također mogli spriječiti nepotrebno i skupo liječenje mnogih dojenčadi. Dugoročno praćenje tek treba pokazati trajnu korist, ali dostupni podaci, zajedno sa studijom snimanja ugniježđenom u TOBY, također su otkrili smanjeno oštećenje moždanog tkiva kod ohlađene dojenčadi.
Jednostavnost koja je prije nekoliko stoljeća privukla empiričare hlađenju sada čini hipotermijsko neurospašavanje s preciznim odabirom pacijenata potencijalno transformirajućom terapijom za okruženja s niskim resursima gdje asfiksija pri rođenju ostaje glavni uzrok smrti i invalidnosti. Ironično, ovo vraća problem hlađenja novorođenčadi u okruženju gdje moderna reanimacija i intenzivna njega nisu dostupni.
Mehanizmi djelovanja Veći dio onoga što se zna o mehanizmima hipotermijske neuroprotekcije prikupljen je iz studija na zrelim i odraslim modelima. U nastavku se koriste neki od ovih podataka, a fokus se stavlja na nezreli mozak.
Hipoksija-ishemija Cerebralna hipoksija-ishemija rezultira smanjenim cerebralnim oksidativnim metabolizmom, cerebralnom laktatnom acidozom i ćelijskom membranom neuspjehom ionskog transporta; ako se produži, dolazi do nekrotske ćelijske smrti. Iako se nakon uspješne reanimacije događa brz oporavak cerebralnog energetskog metabolizma, nekoliko sati kasnije slijedi sekundarni pad cerebralnih visokoenergetskih fosfata praćen porastom unutarćelijskog pH, a karakterističan cerebralni biohemijski poremećaj u ovoj fazi je laktatna alkaloza. Kod novorođenčadi, težina ovog sekundarnog oštećenja cerebralnog metabolizma povezana je s abnormalnim naknadnim nervim razvojem i smanjenim rastom glave.
Nekoliko neželjenih bioloških događaja doprinosi ovom sekundarnom pogoršanju, uključujući: oslobađanje ekscitatornih aminokiselina koje aktiviraju N-metil-D-aspartat (NMDA) i amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionatne (AMPA) receptore na neuronima (30,37) i oligodendroglijalnim prekursorima, akumulaciju ekscitcijsih neurotransmitera, stvaranje reaktivnih kisikovih radikala, intraćelijsku akumulaciju kalcija i mitohondrijsku disfunkciju. Iako je nekrozna ćelijska smrt istaknuta u neposrednoj i akutnoj fazi teških cerebralnih oštećenja, čini se da je apoptoza predominantni način smrti tokom odložene faze oštećenja. Neuroprotektivni mehanizmi moraju interagovati s ovim mehanizmima da bi imali blagotvoran učinak.
Hipoksijsko-ishemijska povreda mozga kod novorođenčeta razlikuje se od povrede u mozgu odraslih na nekoliko načina: toksičnost NMDA-receptora je mnogo veća u nezrelom mozgu. Apoptski mehanizmi, uključujući aktivaciju kaspaza, translokaciju faktora koji induciraju apoptozu i oslobađanje citohroma-c, mnogo su veći kod nezrelih nego kod odraslih. Aktivacija upale je drugačija, s manjim doprinosom polimorfonuklearnih ćelija.<ef></ref> i istaknutiju ulogu IL-18 dok je IL-1, koji je ključan za mozak odraslih, manje je važno. Antioksidativni sistem je nerazvijen sa smanjenim kapacitetom za inaktivaciju vodik-peroksida.
Djelovanje hipotermije Blaga hipotermija pomaže u sprječavanju poremećaja cerebralnog metabolizma tokom i nakon cerebralnih oštećenja. Hipotermija smanjuje brzinu cerebralnog metabolizma glukoze i kisika i smanjuje gubitak visokoenergetskih fosfata tokom hipoksije-ishemije. and during secondary cerebral energy failure, and reduces delayed cerebral lactic alkalosis. Istovremeno povećanje citotoksičnog edema i gubitka cerebralne korteksne aktivnosti koji prati sekundarni energetski nedostatak je također spriječeno.
Čini se da hipotermija ima višestruke efekte na ćelijskom nivou nakon povrede mozga. Hipotermija smanjuje vazogeni edem, krvarenje i infiltraciju neutrofila nakon traume. Smanjuje se oslobađanje ekscitaxihskh neurotransmitera, što ograničava intraćelijsku akumulaciju kalcija. Smanjuje se proizvodnja slobodnih radikala, što štiti ćelije i ćelijske organele od oksidativnog oštećenja tokom reperfuzije. Osim toga, blaga hipotermija može smanjiti aktivaciju citokina i kaskada koagulacije, putem povećane aktivacije supresorskih signalnih puteva i inhibiranjem oslobađanja faktora aktivacije trombocita.
Mnogi efekti izazvani blagom hipotermijom mogu pomoći u smanjenju broja ćelija koje prolaze kroz apoptozu. [Eksperimentalne i kliničke studije pokazuju da blaga hipotermija smanjuje broj apoptotskih neurona, smanjuje aktivnost kaspaza i smanjuje translokaciju cithroma c, i može doći do povećanja ekspresije antiapoptskog proteina BCl-2.
Historija Mnogi ljekari su tokom vijekova pokušavali da ožive bebe nakon rođenja mijenjajući njihovu tjelesnu temperaturu, u suštini s ciljem da animiraju novorođenče izazivanjem početka disanja. Malo se razmišljalo o zaštiti mozga, jer cerebralna hipoksija tokom porođaja nije bila povezana s kasnijim nervnim problemima sve do William John Little u 1861., i čak i tada je ovo bilo kontroverzno; Sigmund Freud, naprimjer, kao što je poznato nije slagao, a kada su 1950-ih započete naučne studije o neonatusnoj terapijskoj hipotermiji, istraživači poput Bjorna Westina i dalje su izvještavali o svom radu u smislu reanimacije, a ne neuroprotekcije. Istraživači poput Jamesa Millera i Clementa Smitha provodili su klinička zapažanja i pažljive fiziološke eksperimente, Iako su neke bebe savjesno praćene, nisu se uglavnom bavile dugoročnim neurološkim ishodom.
Međutim, do 1960-ih ljekari su hipotermiju nakon porođaja smatrali nečim što treba izbjegavati. Problem dojenčadi koja nisu disala pri rođenju riješen je izumom mehaničke ventilacije, tako da bilo kakva korist koju je hlađenje moglo imati za reanimaciju više nije bila potrebna, a utjecajno ispitivanje pokazalo je da održavanje toplote male i prijevremeno rođene djece povećava preživljavanje. Ovi rezultati, zajedno s opservacijskim i eksperimentalnim decenijama su se činili medicinskim načelom da bebe ne bi trebalo da se prehlade.
Posljedično, tokom sljedeće dvije decenije, studije o neonatusnoj hipotermiji u Evropi i SAD bile su sporadične i često neuspješne. Počelo se pojavljivati interesovanje za hlađenje radi zaštite mozga, ali savremena neuroznanost je pružila malo korisnih koncepata za vođenje ovog istraživanja i postignut je mali napredak. Iako se s druge strane Željezne zavjese u Sovjetskom Savezu hlađenje empirijski primjenjivalo nakon asfiksije pri rođenju, Jezička barijera, politika Hladnog rata i neuspjeh Rusa da provedu randomizirana kontrolirana ispitivanja doprinijeli su gotovo potpunom neznanju o ovom radu na Zapadu. Zaista, grupa ruskih neonatologa koja je opisala hipotermjsko nervno spašavanje tokom posjete Neonatunom odjelu u Bristolu, u Velikoj Britaniji, naišla je na malo interesa.Prof Peter Dunn, Bristol, personal communication
Neuroprotekcija