U genetici, anticipacija jeste fenomen pri kojem se, kako se genetički poremećaj prenosi na sljedeću generaciju, simptomi genetičkog poremećaja postaju očigledni u ranijoj dobi sa svakom generacijom. U većini slučajeva, primjećuje se i povećanje težine simptoma. Anticipacija je česta kod poremećaja ponavljanja trinukleotida, kao što su kod Huntingtonove bolesti i miotonusne distrofije, gdje dolazi do dinamičke mutacije u DNK. Sve ove bolesti imaju nervne simptome. Prije razumijevanja genetičkog mehanizma anticipacije, raspravljalo se o tome da li je to pravi biološki fenomen ili je ranija dob dijagnoze povezana sa pojačanom sviješću o simptomima bolesti unutar porodice.
Trinukleotidna ponavljanja i ekspanzija
Trinukleotidna ponavljanja su očigledna u brojnim lokusima u ljudskom genomu. Pronađeni su u intronima, egzonima i 5'UTR ili 3'UTR. Sastoje se od obrasca od tri nukleotida (npr. CGG) koji se ponavlja nekoliko puta. Tokom mejoze, nestabilna ponavljanja mogu proći kroz tripletnu ekspanziju (vidi kasniji odjeljak); u ovom slučaju, proizvedene germinativne ćelije imaju veći broj ponavljanja nego što se nalazi u somatskim tkivima. Mehanizam iza ekspanzije tripletnih ponavljanja nije dobro shvaćen. Jedna hipoteza je da rastući broj ponavljanja utiče na ukupni oblik DNK, što može imati uticaj na njenu interakciju sa DNK-polimerazom i time na ekspresiju gena.
Mehanizmi bolesti
Za mnoge lokuse, ekspanzija trinukleotida je bezopasna, ali u nekim područjima ekspanzija ima štetne efekte koji uzrokuju simptome. Kada je trinukleotidno ponavljanje prisutno unutar regije koja kodira protein, ekspanzija ponavljanja dovodi do proizvodnje mutantnog proteina sa poboljšanjem funkcije. To je slučaj sa Huntingtonovom bolešću, gdje trinukleotidno ponavljanje kodira dugi niz glutaminskih ostataka. Kada je ponavljanje prisutno u neprevedenoj regiji, moglo bi utjecati na ekspresiju gena, u kojem se ponavljanje nalazi (npr. fragilni X) ili na mnoge gene putem dominantno negativnog efekta (npr. miotonusna distrofija).
Da bi se postigao štetan učinak, broj ponavljanja mora preći određeni prag. Naprimjer, normalne osobe imaju između 5 i 30 CTG ponavljanja unutar 3'UTR DMPK, gena koji je promijenjen kod miotonusne distrofije. Ako je broj ponavljanja između 50 i 100, osoba je samo blago pogođena – možda ima samo katarakt. Međutim, mejotska nestabilnost mogla bi rezultirati dinamičkom mutacijom, koja povećava broj ponavljanja kod potomstva koje nasljeđuje mutantni alel. Kada broj kopija pređe 100, bolest će se manifestovati ranije u životu (iako će pojedinac i dalje dostići odraslu dob prije nego što simptomi budu očigledni) i simptomi će biti teži - uključujući električnu miotoniju. Kako broj raste preko 400, simptomi se pojavljuju tokom djetinjstva ili dojenačke dobi.
Primjeri bolesti koje pokazuju anticipaciju thumb|Neuronske inkluzije kod Huntingtonove bolesti Bolesti koje pokazuju anticipaciju uključuju: Autosomno dominantna Nekoliko spinocerebelumskih ataksija Huntingtonova bolest – CAG Miotonusna distrofija – CTG Dyskeratosis congenita – TTAGGG (sekvenca ponavljanja telomera) Autosomno recesivne Friedreichova ataksija – GAA (Note: Friedreich ataxia does not usually exhibit anticipation because it is an autosomal recessive disorder.Link text, NCBI Bookshelf: Friedreich Ataxia.) X-vezano nasljeđivanje Sindrom fragilnog X-hromosoma – CGG Tip bez ekspresije Crohnova bolest Behçetova bolest
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Genetički poremećaji prema mehanizmu Kategorija:Klasična genetika