miniatura|Estructura tridimensional de la telomerasa. La telomerasa és un enzim que afegeix una seqüència específica d'ADN que es repeteix ("TTAGGG" en tots els vertebrats) a l'extrem 3' de les cadenes d'ADN en les regions dels telòmers, presents als extrems dels cromosomes eucariotes. Els telòmers contenen material d'ADN condensat, proporcionant així estabilitat als cromosomes. Com a enzim, la telomerasa és una transcriptasa inversa que porta la seva pròpia molècula d'ARN, ja que aquesta serà utilitzada com a plantilla a l'hora d'allargar els telòmers, que són més curts després de cada cicle de replicació.
L'existència d'un mecanisme de compensació de l'escurçament de telòmers va ser enunciada pel biòleg soviètic Aleksei Olovnikov el 1973;[Olovnikov AM. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. J Theor Biol. 1973 Sep 14;41(1):181-90] l'investigador també va suggerir la hipòtesi de l'envelliment cel·lular basada en l'escurçament dels telòmers i les relacions del telòmer amb el càncer. La telomerasa va ésser descoberta per Carol W. Greider i Elizabeth Blackburn el 1985 en el ciliat Tetrahymena. Juntament amb Jack W. Szostak, Greider i Blackburn van ser guardonats amb el Premi Nobel de Medicina o Fisiologia el 2009 pel seu descobriment.
En els darrers anys s'ha proposat la possibilitat que la telomerasa sigui una resta evolutiva d'un ribozim que va servir anteriorment per a catalitzar la síntesi d'ADN; és a dir, podria haver estat un intermediari en la transició evolutiva des de les ARN replicases fins a les transcriptases inverses proteiques. També se n'ha proposat un possible origen retrovíric.
Estructura miniatura|Carol Greider i Elizabeth Blackburn. La composició proteica de la telomerasa humana va ser identificada el 2007 per Scott Cohen i el seu equip del Children's Medical Research Institute d'Austràlia. Es compon de tres molècules diferents: la transcriptasa inversa (TERT), la telomerasa ARN (TR o TERC) i disquerina (DKC1). Els gens codificants de les subunitats de la telomerasa, que són TERT, TERC, DKC1 i TEP1,HUGO Gene Nomenclature Committee(HGNC) etc., es troben en els diferents cromosomes del genoma humà. En concret, el gen humà TERT (hTERT) es tradueix en una proteïna de 1.132 aminoàcids. Les proteïnes TERT han estat seqüenciades en molts organismes eucariotes;NCBI - telomerase reverse transcriptase aquest polipèptid es plega amb el TERC, un ARN no codificant de 451 nucleòtids de llargària en humans. El TERT té una estructura de «guant» que li permet embolicar el cromosoma per afegir-hi una única cadena repetidora de telòmer.
La TERT és una transcriptasa inversa, és a dir, un tipus d'enzim que dona lloc a una única cadena d'ADN a partir d'una sola cadena d'ARN com a motllo. Els enzims d'aquesta classe (no el TERT especialment, però sí els que són aïllats a partir de virus) són utilitzats pels científics en el procés molecular de la reacció en cadena de la polimerasa amb transcriptasa inversa (RT-PCR), que permet la formació de moltes còpies d'ADN d'una seqüència objectiu utilitzant ARN com a motlle retrotranscriptiu. Com s'ha indicat anteriorment, la TERT porta al voltant el seu propi patró de retrotranscripció, la TERC.
L'estructura de la subunitat catalítica de la proteïna de la telomerasa TERT de Tribolium casteneum va ser definida per Emmanuel Skordalakes i el seu equip de l'Institut Wistar, a Filadèlfia."Structure of the Tribolium castaneum telomerase catalytic subunit TERT", Nature 455 (7213): 633–637 Gillis, A. J.; Schuller, A. P. & Skordalakes, E. (2008), L'estructura en alta resolució va revelar que la proteïna consta de quatre dominis conservats (RNA-binding domain [Trbd]), organitzades en una configuració d'anell, que comparteix característiques comunes amb antiretrovirals de transcriptasa inversa, amb RNA polimerases virals i amb ADN polimerases bacteriòfagues de la familia B.
miniatura|Telomerasa allargant els extrems dels cromosomes amb activitat retrotranscriptasa.
Mecanisme de funcionament En el mecanisme de replicació de l'ADN en cromosomes eucariotes (linears) ens trobem amb un problema: no hi ha espai per produir el primer d'ARN que es necessita per començar el següent fragment d'Okazaki just a la punta d'una molècula d'ADN linear.
La resolució d'aquest problema es troba en el fet que els eucariotes tenen seqüències de nucleòtids especialitzades al final dels seus cromosomes que estan agrupades en les estructures denominades telòmers. Els telòmers contenen moltes repeticions d'una seqüència molt curta que és similar en organismes molt diversos (fongs, protozous, plantes i mamífers). En humans, aquesta seqüència és una TTAGGG, i es repeteix al voltant de mil vegades per cada telòmer.
Són aquestes seqüències que són reconegudes per mitjà d'unions específiques amb les telomerases, que s'encarrega de reomplir aquestes seqüències cada vegada que la cèl·lula es divideix. La telomerasa reconeix el principi d'una de les seqüències telomèriques repetitives i l'allarga en direcció 5'--3', utilitzant un patró d'ARN que duu incorporat en la seva pròpia estructura. La porció enzimàtica de la telomerasa uneix altres transcriptases inverses, enzims que sintetitzen ADN utilitzant un patró d'ARN.
En aquest procés, en l'extrem del cromosoma es forma una estructura coneguda com a t-loop, que proveeix als extrems dels cromosomes amb una estructura única que els protegeix dels enzims degrador i els distingeix clarament dels finals de molècules d'ADN fragmentades que la cèl·lula té mecanismes per reparar de forma immediata[Molecular Biology of The Cell, Fifth Edition] Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter.
Aquest procés es duu a terme per mitjà de les seqüències TERC i TERT; la regió motlle de TERC és is 3'-CAAUCCCAAUC-5'. D'aquesta manera, la telomerasa pot unir els primers nucleòtids del motllo amb la darrera seqüència del telòmer en el cromosoma, afegir una nova seqüència de repetició de telòmers (5'-GGTTAG-3'), deixar anar, realiniar el nou extrem 3’ dels telòmers de la plantilla, i després repetir el procés.
miniatura|Estructura d'un telòmer.
Regulació de la longitud dels telòmers L'extrem d'un cromosoma conté un nombre variable de repeticions telomèriques. Un gran nombre d'experiments han demostrat que les cèl·lules que proliferen de forma indefinida tenen mecanismes homeostàtics que mantenen aquest nombre de repeticions en un determinat rang.
Avui dia, es proposa que en les cèl·lules somàtiques humanes les repeticions telomèriques proveeixen a cada cèl·lula amb un mecanisme de comptabilitat que les ajuda a prevenir la proliferació incontrolada de cèl·lules en teixits adults. Teòricament, aquest mecanisme hauria de controlar el creixement de cèl·lules anormals en els nostres òrgans, proporcionant-nos d'aquesta manera una protecció natural contra el càncer.
La idea que un telòmer actuï com a instrument de mesura de les divisions cel·lulars i, per tant, del temps de vida de la cèl·lula relaciona els mecanismes de la telomerasa amb mecanismes com l'apoptosi o mort cel·lular programada.
Situacions fisiològiques i patològiques Telomerasa i senescència cel·lular L'enzim telomerasa permet el reemplaçament de petits segments d'ADN coneguts com a telòmers, que són els que es van perdent a mesura que la cèl·lula experimenta divisions mitòtiques.
En circumstàncies normals, sense la presència de telomerasa, si una cèl·lula es divideix de manera recurrent, en algun moment tots els seus descendents assoliran el seu «límit de Hayflick», un punt en què deixaran de tenir la capacitat de fer la mitosi i reproduir-se. Amb la presència de telomerasa, cada cèl·lula en divisió pot reemplaçar el pocs segments perduts d'ADN en cada cicle cel·lular, i qualsevol cèl·lula es pot dividir de forma indefinida. Si bé aquesta propietat de creixement sense límits ha entusiasmat a molts investigadors, la precaució es justifica en l'explotació d'aquesta propietat, ja que exactament aquest mateix creixement sense límits constitueix la mateixa base del comportament de les cèl·lules canceroses.
Les cèl·lules mare embrionàries expressen la telomerasa, que els permet dividir-se en diverses ocasions de forma individual. En els adults, la telomerasa està altament expressada en cèl·lules que la necessiten per dividir-se de forma regular (per exemple, en el sistema immunitari), mentre que la majoria de les cèl·lules somàtiques l'expressen només en nivells molt baixos en un cicle cel·lular dependent.
Una certa varietat de síndromes d'envelliment prematur s'associen amb telòmers curts. Entre aquests hi ha la síndrome de Werner, la síndrome de Louis-Bar (atàxia-telangièctasi), la síndrome de Bloom, l'anèmia de Fanconi i la síndrome de Nijmegen. Els gens que han mutat en aquestes malalties tenen, en condicions normals, funcions en la reparació de danys en l'ADN i les seves funcions concretes en el manteniment de longitud dels telòmers és una àrea activa de recerca. Si bé en l'actualitat no es coneix en quina mesura l'erosió dels telòmers contribueix al procés d'envelliment normal, el manteniment de l'ADN en general i dels telòmers d'ADN en particular són considerats els factors fonamentals. El Dr. Michael Fossel ha suggerit, fins i tot, que les futures teràpies basades en la telomerasa poden ser utilitzades no únicament per combatre el càncer, sinó també per arribar a controlar l'envelliment humà i estendre la vida de manera significativa. Considera que els assajos en humans amb telomerasa basats en les teràpies per estendre la vida útil es desenvoluparan durant els 10 anys vinents.
Alguns experiments han plantejat preguntes relacionades amb la possibilitat que la telomerasa sigui emprada com a teràpia d'anti-envelliment; s'ha vist, però, que ratolins amb alts nivells de telomerasa en les cèl·lules pateixen processos cancerígens i, per tant, la seva vida és escurçada i no allargada. A més, encara que certes síndromes d'envelliment prematur s'han associat amb l'escurçament dels telòmers, els ratolins sense telomerasa activa no semblen patir envelliment prematur. S'ha observat, doncs, que la telomerasa afavoreix processos de tumorogénesis, donant lloc a preguntes sobre el seu potencial com a teràpia d'anti-envelliment. D'altra banda, un estudi va demostrar que l'activació de la telomerasa en ratolins resistents al càncer per sobreexpressió de la subunitat catalítica n'allargava la vida útil.
Des de 2007, s'han descobert diversos compostos que fan que les cèl·lules somàtiques expressin nivells més alts de telomerasa del normal. L'abril de 2007, Geron Corporation va llicenciar a la companyia New York-based TA Sciences amb l'assistència tècnica per dur a terme assaigs amb éssers humans en una molècula anomenada TA-65, un derivat de la planta Astragalus propinquus, que actua com activador de la telomerasa. El novembre de 2007, Sierra Sciences va anunciar que havia descobert un compost anomenat C0057684 que va causar l'expressió dels nivells més alts d'activitat de la telomerasa en les cèl·lules somàtiquesTanglao, Shawna, et al. (2008) [The Discovery of C0057684, a Telomerase Activity Inducing Compound.]The Methuselah Foundation. i, el 2009, van anunciar que havien descobert uns altres 62 compostos que causaven l'activació de la telomerasa.Sierra Sciences (2009).[Cure Aging or Die Trying|http://www.sierrasci.com/splash.html ]
Un estudi publicat el 2010, que es va centrar en jueus asquenazites, va trobar que aquells que havien viscut més havien heretat una versió hiperactiva de la telomerasa que reconstrueix els telòmers amb gran rapidesa i de forma quasi total.
miniatura|Adenocarcinoma gàstric.
Telomerasa i càncer