Un adjuvant (del llatí: ad: cap a; i juvare: ajuda) és qualsevol substància que s'afegeix a una vacuna per a potenciar/dirigir la resposta immunitària enfront d'un antigen. Habitualment, a més d'actuar com a estimulants immunitaris directes, presenten altres accions que indirectament també reforcen la resposta. Acostumen a ser compostos complexos i heterogenis. Un adjuvant és un estimulador no específic de la resposta immunitària que indueix una bona producció d'anticossos per antígens solubles però no per a antígens particulats.
Un adjuvant té dues parts; una que s'encarrega de protegir l'antigen enfront del catabolisme i una part que estimula el sistema immunitari.
La co-administració d'adjuvants, que són components immunoestimulants, facilita una bona inducció de la resposta immunitària (vegeu sistema immunitari). La seva acció consisteix a iniciar, amplificar i guiar la resposta per aconseguir que sigui de suficient intensitat i durada. A més de potenciar la resposta immunitària, els adjuvants també permeten reduir la quantitat d'antigen o dosis administrades. Els adjuvants són essencials si es desitja establir una memòria a llarg termini del sistema immunitari.
Existeixen diferents tipus d'adjuvants i en general es desconeixen bastant els mecanismes subjacents de llur activitat. A més a més, la combinació d'antigen i adjuvant influeix en la resposta local i sistèmica de l'organisme enfront de la vacuna.
Les vacunes poden ser atenuades o inactivades. La vacuna atenuada es caracteritza per ser menys virulenta, però té més risc de reversió. Per altra banda, la vacuna inactivada està constituïda per microorganismes que no es repliquen o per components d'aquests microorganismes. Donat que la inactivada és més segura, acostuma a ser preferible, però la immunitat que ofereix normalment és insuficient per provocar una resposta adequada. És per aquest motiu que s'utilitzen adjuvants.
Història La història científica dels adjuvants com a components de les vacunes és curta, tenint el seu inici el 1916: Le Moignic i Pinoy (1916): aquests investigadors van observar que la coadministració d'emulsions d'oli mineral juntament amb Salmonella Typhimurium augmentava la resposta immuniitària enfront l'antigen.
Gaston Ramon (1925): Aquest immunòleg francès va descobrir que les vacunes que s'administraven en situacions més contaminades produïen abscessos en el punt d'inoculació en els cavalls als quals se'ls aplicava, i que els cavalls amb aquests abscessos produïen més anticossos que els vacunats en estricta asèpsia. Va ser Ramon qui va anomenar el concepte d'adjuvant per primera vegada.
Alexander T. Glenny i col. (1926): Aquests científics van descobrir els efectes potenciadors que tenen associades les sals d'alumini a les vacunes, i les van denominar genèricament com "adjuvants d'alum".
Jules Freund (1936): Va desenvolupar un dels adjuvants més potents i més utilitzat en animals d'experimentació. Hi ha dos varietats d'aquest adjuvant: el complet i l'incomplet. Adjuvant incomplet de Freund (IFA): és una barreja d'un detergent (arlacel) i un oli mineral (drakeol). La immunització amb aquest adjuvant estimula la formació d'anticossos i s'observa una forma d'hipersensibilitat retardada. Estimula majoritàriament anticossos de tipus gamma-1. Aquest adjuvant va ser creat a partir de l'adjuvant complet de Freund per Stuart Harris el 1969 Adjuvant complet de Freund (CFA): a més del detergent i l'oli mineral, porta un micobacteri mort que sol ser Mycobacterium bovis BCG en una concentració d'aproximadament 1mg/ml o menys. Aquest adjuvant estimula anticossos de tipus gamma-2. Quan s'injecta en suspensions de teixit es poden produir fenòmens d'autoimmunitat i malalties. Per aquest motiu no s'utilitza en vacunes humanes.
Louis Greenberg i Donald S.Fleming (1947): van demostrar que el toxoide diftèric augmenta l'antigenicitat de la vacuna de la tos ferina de cèl·lules senceres.
Arthur G. Johnson i col. (1956): van descobrir l'efecte adjuvant dels lipopolisacàrids (LPS) dels bacteris gramnegatius, fet que va obrir les portes a diferents tècniques per destoxificar LPS i poder afegir-lo a vacunes.Vogel FR, Hem Sl. Immunologic Adjuvants. En Vaccines. Plotkin and Orenstein eds. 4th edition. Elsevier Inc. Filadelfia. 2004
Classificació
Els adjuvants es poden classificar en funció de diferents criteris, d'entre els quals destaquen la naturalesa de la substància, el mecanisme d'acció i l'origen de l'adjuvant.
Respecte a la seva naturalesa, la classificació més general va ser plantejada per Vanselón el 1989, que va fer la següent distinció: Substàncies biològiques i derivats, com els micobacteris de la tuberculosi incorporats a l'adjuvant complet de Freund (FCA), mescles de toxines bacterianes, virus, saponines, vitamines (A i E), lanolina i altres. Productes químicament definits de fongs, bacteris i algues: dipèptid muràmic (MDP), trehalosa dimicolat (TMD), proteïna P40 associada al peptidglicà de la paret bacteriana, lípid A, lipopolisacàrids provinents de bacteris gram negatius, glucans de fongs i polisacàrids d'algues. Productes biològics del sistema immunitari: citocines (IL-2, INFγ). Productes sintètics anàlegs de biològics. Preparacions químiques, com els components d'alumini: Al(OH), Al₂(SO4)₃, Ca(PO4)₂, K₂(PO₄) i sulfat de dextrà. També es poden utilitzar sals de NaCl tractades magnèticament (CM-95): La classificació segons el mecanisme d'acció va ser estudiada per Klein et al. i més endavant per Salager. Alguns dels mecanismes d'acció atribuïts als adjuvants són els que es citen a continuació, però és possible que n'existeixin d'altres, fins i tot desconeguts actualment: Adjuvants "depot": l'efecte depot - del francès dépôt, que vol dir dipòsit - és aquell en què la substància inoculada roman durant més temps al lloc d'injecció, retardant la degradació de l'antigen. Així, aquests adjuvants permeten que la resposta innata del sistema immunitari perduri més en el temps, allargant l'efecte més immediat de la vacuna. Adjuvants potenciadors de la presentació d'antigen: estan compostos per partícules que lliuren l'antigen a les cèl·lules presentadores d'antigen. Adjuvants immunoestimuladors: contenen molècules que estimulen la producció de citocines i estimulen de manera selectiva la resposta Th1 o Th2 mitjançant l'acció dels Toll-Like Receptors (TLRs). Adjuvants combinats: mitjançant la combinació d'un adjuvant depot o d'un compost per partícules amb un agent immunoestimulador s'aconsegueix un efecte sinèrgic. La classificació dels adjuvants en funció del seu origen la van dur a terme Audivert et al. i és la següent: Adjuvants minerals: són relativament dèbils i rarament indueixen respostes immunitàries cel·lulars. Adjuvants tensioactius: s'utilitzen quan es necessita una resposta cel·lular forta per a una vacuna en concret. Adjuvants derivats de bacteris: constitueixen una font important d'adjuvants gràcies a la seva potent capacitat immunoestimuladora. Emulsions: en general, són massa tòxics per ser utilitzats en humans. Liposomes: milloren tant la immunitat humoral com la cel·lular depenent del nombre de capes de lípids, càrrega elèctrica, composició i mètode de preparació. Citocines com adjuvants: s'utilitzen sobretot amb vacunes d'ADN, ja que la citocina es pot expressar pel mateix vector que l'antigen. Aquestes dues últimes classificacions s'expliquen més detalladament en els següents apartats.
Mecanismes d'acció
Com a resultat de l'acció dels potenciadors de la presentació d'antigen i dels immunoestimuladors, s'aconsegueix la immunitat cel·lular i un augment de la producció d'anticossos.
Adjuvant "depot" → Retard en l'alliberació de l'antigen: tant les sals d'alumini (en humana) com els adjuvants de tipus Freund (en els animals), mantenen l'antigen durant més temps en el lloc d'inoculació. La raó és que els adjuvants s'associen amb l'antigen i augmenten la seva semivida biològica i immunitària. La velocitat d'eliminació de l'antigen, el qual entra a l'organisme quan s'inocula la vacuna, es pot reduir si es mescla amb un adjuvant insoluble i, per tant, de degradació lenta. Quan s'injecta la vacuna amb adjuvant el cos reacciona fent una inflamació granulomatosa perquè l'adjuvant és difícil de degradar. Aquesta inflamació triga cert temps a resoldre's, de manera que l'estímul antigènic dura més temps i així ofereix la possibilitat de crear una resposta immunitària més llarga i més intensa que si no hi hagués adjuvant.
Alguns exemples d'adjuvants d'aquesta mena són les sals d'alumini i l'adjuvant incomplet de Freund. El segon només es fa servir en animals degut als efectes adversos que comporta, que són principalment una irritació i destrucció tissular significants.
Al llarg de molts anys es va pensar que aquest era el principal, si no únic, mecanisme d'acció dels adjuvants vacunals. Actualment se sap que les accions són més complexes i que a més de la persistència física, hi ha fenòmens inflamatoris amb alliberació de citocines i especialment una intervenció més eficaç de les cèl·lules presentadores d'antigen. Una variant del retard de l'alliberació la constitueixen els preparats vaccinals d'administració oral que estan inclosos en elements com liposomes o microesferes, els quals permeten una resistència més prolongada dels antígens a l'acció dels sucs gàstrics o intestinals.
Potenciador de la presentació d'antigen → Activació i maduració de les cèl·lules presentadores d'antígens: a l'inici de la resposta immunitària intervenen principalment les cèl·lules presentadores d'antigen o APC (de l'anglès Antigen Presenting Cells), cèl·lules dendrítiques i macròfags entre d'altres. Per tal que la resposta sigui més eficaç és necessari que madurin i s'activin, augmentant l'expressió de les molècules HLA-DR. Per tant, els adjuvants que estimulen la maduració de les cèl·lules dendrítiques o DC (de l'anglès Dendritic Cells) augmenten la resposta immunitària a través de l'activació dels limfòcits T.
També poden augmentar la presentació d'antígens. Això passa de forma genèrica quan es facilita la fagocitosi i els antígens passen al citoplasma. Aquests antígens són tractats com a antígens endògens produïts dins de la cèl·lula durant la replicació vírica. Després, l'antígen és processat per la via de presentació de les molècules de classe I del complex major d'histocompatibilitat o CMH i això pot induir els limfòcits T citotòxics.
A tall d'exemple, l'antigen dD2 de l'Herpesvirus simple 2 en emulsió MF59 passa al citoplasma de les cèl·lules dendrítiques quan és fagocitat. Des d'allà, provoca la maduració de la cèl·lula i en conseqüència, l'activació dels limfòcits (consulteu la presentació d'antigen per a més informació). D'altra banda, el Resiquimod (R-848), que és un medicament d'ús tòpic per a tractar les lesions cutànies causades per l'Herpesvirus simple, activa les cèl·lules dendrítiques a través d'un augment de citocines com IL-12 o IFNa, la qual cosa es demostra per l'augment d'expressió a la seva superfície cel·lular de CD80, CD83, CD86 i CD40, molècules coestimuladores necessàries per una completa activació dels limfòcits T.
Immunoestimuladors Com a resultat del reconeixement i unió al receptor PRR es produeix una inducció i elaboració de citocines proinflamatòries i quimiocines, les quals són part del mecanisme efector de la resposta immunitària innata. Les quimiosines atrauen fagòcits i cèl·lules immunitàries al lloc de la infecció, en aquest cas al lloc d'injecció. Els adjuvants per tant, estimulen la síntesi de diferents citocines i quimiocines, les quals actuen directament o indirectament sobre els limfòcits T cooperadors per regular les respostes immunitàries.