La p53 (també coneguda com a proteïna 53 o proteïna tumor 53), és una proteïna supressora tumoral que en humans és codificada pel gen TP53.Matlashewski G, Lamb P, Pim D, Peacock J, Crawford L, Benchimol S (December 1984). "Isolation and characterization of a human p53 cDNA clone: expression of the human p53 gene". EMBO J. 3 (13): 3257–62. PMC 557846. Isobe M, Emanuel BS, Givol D, Oren M, Croce CM (1986). «Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17p13». Nature 320 (6057): 84–5. doi:10.1038/320084a0. Kern SE, Kinzler KW, Bruskin A, Jarosz D, Friedman P, Prives C, Vogelstein B (June 1991). "Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein". Science 252 (5013): 1708–11. doi:10.1126/science.2047879. McBride OW, Merry D, Givol D (1986). "The gene for human p53 cellular tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (1): 130–134. doi:10.1073/pnas.83.1.130. PMC 322805. És crucial en organismes pluricel·lulars, on regula el cicle cel·lular i d'aquesta manera funciona com a supressora tumoral, i, per tant, està implicada en la prevenció del càncer. Per aquest motiu, la p53 ha estat descrita com la «guardiana del genoma», l'«àngel guardiana dels gens», i la «gran vigilant», referint-se al seu rol com a conservadora de l'estabilitat prevenint la mutació del genoma.Read, A. P.; Strachan, T. (1999). "Chapter 18: Cancer Genetics". Human molecular genetics 2. Nova York: Wiley. El nom p53 fa referència a la seva aparent massa molecular: mitjançant la tècnica de SDS-PAGE s'obté que és una proteïna de 53 quilodaltons (kDa). Tot i així, si la massa molecular es calcula a partir dels residus dels seus aminoàcids, la seva massa és en realitat només 43,7 kDa. Aquesta diferència és deguda a la gran quantitat de residus de prolina a la proteïna, que alenteixen la migració de la proteïna a SDS-PAGE, fent que la proteïna sembli més pesada del que realment és.Ziemer MA, Mason A, Carlson DM (September 1982). "Cell-free translations of proline-rich protein mRNAs". J. Biol. Chem. 257 (18): 11176–80. Aquest efecte s'observa a la p53de moltes espècies, com ara els humans, rosegadors, granotes o peixos.
Nomenclatura La P53 és també coneguda com: Nom d'UniProt: Cellular tumor antigen p53 (antigen del tumor cel·lular p53) Antigen NY-CO-13 Fosfoproteïna p53 Transformation-releated protein 53 (TRP53) (Proteïna relacionada amb la transformació 53) Supressor tumoral p53
Gen En humans, p53 és codificada pel gen TP53, situat al braç curt del cromosoma 17 (17p13.1). El gen comprèn 20kb, amb un exó 1 no-codificant i un primer intró molt llarg de 10 kb. La seqüència codificant conté cinc regions que mostren un gran grau de conservació en vertebrats, predominantment als exons 2, 5, 6, 7 i 8, però les seqüències trobades als invertebrats mostren només una semblança llunyana a la proteïna TP53 dels mamífers.May, P. and May, E. (1999). Twenty years of p53 research: structural and functional aspects of the p53 protein. Oncogene, 18, 7621–36. Gens TP53"OrthoMaM phylogenetic marker: TP53 coding sequence". homòlegs han estat identificats en la majoria de mamífers pels quals les dades del genoma complet estan disponibles. En humans, un polimorfisme comú implica la substitució d'una arginina per una prolina al codó en posició 72. Molts estudis han investigat una relació genètica entre aquesta variació i la susceptibilitat al càncer: tot i així, una anàlisi combinada no va mostrar una relació.Klug SJ, Ressing M, Koenig J, Abba MC, Agorastos T, Brenna SM, Ciotti M, Das BR, Del Mistro A, Dybikowska A, Giuliano AR, Gudleviciene Z, Gyllensten U, Haws AL, Helland A, Herrington CS, Hildesheim A, Humbey O, Jee SH, Kim JW, Madeleine MM, Menczer J, Ngan HY, Nishikawa A, Niwa Y, Pegoraro R, Pillai MR, Ranzani G, Rezza G, Rosenthal AN, Roychoudhury S, Saranath D, Schmitt VM, Sengupta S, Settheetham-Ishida W, Shirasawa H, Snijders PJ, Stoler MH, Suárez-Rincón AE, Szarka K, Tachezy R, Ueda M, van der Zee AG, von Knebel Doeberitz M, Wu MT, Yamashita T, Zehbe I, Blettner M. (2009). "TP53 codon 72 polymorphism and cervical cancer: a pooled analysis of individual data from 49 studies.". Lancet Oncology 10 (2): 772–784. doi:10.1016/S1470-2045(09)70187-1. El gen no està situat en el mateix cromosoma en totes les espècies on és present. Per exemple, en el gos es troba en el cromosoma 5; en la rata, en el cromosoma 10; en el ratolí i el cavall, en el cromosoma 11; en el porc i l'opòssum, en el cromosoma 12; en el macaco, en el cromosoma, 16; en el Ximpanzé i orangutan, en el cromosoma 17, i en la Vaca, en el cromosoma 19.
Estructura La p53 humana està composta de 393 aminoàcids i té set dominis proteïcs: Un domini N-terminal acídic d'activació de la transcripció (TAD), també conegut com a domini d'activació 1 (AD1), que activa els factors de transcripció: residus 1-42. El N-terminal conté dos dominis d'activació de la transcripció complementaris, un més gran en els residus 1-42 i un altre més petit als residus 55-75, específicament implicats en la regulació de diversos gens pro-apoptòtics.Venot C, Maratrat M, Dureuil C, Conseiller E, Bracco L, Debussche L (August 1998). "The requirement for the p53 proline-rich functional domain for mediation of apoptosis is correlated with specific PIG3 gene transactivation and with transcriptional repression". EMBO J. 17 (16): 4668–79. doi:10.1093/emboj/17.16.4668. PMC 1170796. Domini d'activació 2 (AD2), important per l'activitat apoptòtica: residus del 43 al 63. Domini ric en prolina important per l'activitat apoptòtica de la p53: residus 64-92. Domini central ADN-vinculant (DBD). Conté un àtom de zinc i diverses arginines: residus 100-300. Aquesta regió és responsable de la vinculació amb el co-repressor LMO3 de p53.Larsen S, Yokochi T, Isogai E, Nakamura Y, Ozaki T, Nakagawara A (February 2010). «LMO3 interacts with p53 and inhibits its transcriptional activity». Biochem. Biophys. Res. Commun. 392 (3): 252–7. doi:10.1016/j.bbrc.2009.12.010. Domini de senyalització de la localització nuclear: residus 316-325 Domini d'homo-oligomerització (OD): residus 307-355. C-terminal implicat en la disminució de la quantitat d'ADN-vinculant del domini central a la cèl·lula: residus 356-393.Harms KL, Chen X (2005). «The C terminus of p53 family proteins is a cell fate determinant». Mol. Cell. Biol. 25 (5): 2014–30. doi:10.1128/MCB.25.5.2014-2030.2005. PMC 549381.
Va ser identificat un tàndem de dominis de transactivació de nou aminoàcids (9aaTAD) en les regions AD1 i AD2 del factor de transcripció p53.Piskacek S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskacek M (June 2007). "Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities". Genomics 89 (6): 756–68. doi:10.1016/j.ygeno.2007.02.003. Les mutacions de bloqueig de gens (KO) i la posició de la interacció de p53 amb TFIID estan llistades a sota:Uesugi M, Nyanguile O, Lu H, Levine AJ, Verdine GL (August 1997). «Induced alpha helix in the VP16 activation domain upon binding to a human TAF». Science 277 (5330): 1310–3. doi:10.1126/science.277.5330.1310. .; Uesugi M, Verdine GL (December 1999). "The alpha-helical FXXPhiPhi motif in p53: TAF interaction and discrimination by MDM2". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (26): 14801–6. doi:10.1073/pnas.96.26.14801. PMC 24728. .; Choi Y, Asada S, Uesugi M (May 2000). "Divergent hTAFII31-binding motifs hidden in activation domains". J. Biol. Chem. 275 (21): 15912–6. doi:10.1074/jbc.275.21.15912. .; Venot C, Maratrat M, Sierra V, Conseiller E, Debussche L (April 1999). "Definition of a p53 transactivation function-deficient mutant and characterization of two independent p53 transactivation subdomains". Oncogene 18 (14): 2405–10. doi:10.1038/sj.onc.1202539. .; Lin J, Chen J, Elenbaas B, Levine AJ (May 1994). "Several hydrophobic amino acids in the p53 amino-terminal domain are required for transcriptional activation, binding to mdm-2 and the adenovirus 5 E1B 55-kD protein". Genes Dev. 8 (10): 1235–46. doi:10.1101/gad.8.10.1235.
center|720px|Les mutacions de bloqueig de gens (KO) i la posició de la interacció de p53 amb TFIID
Els 9aaTADs medien la interacció de p53 amb coactivadors generals - TAF9, CBP/p300 (tots els quatre dominis KIX, TAZ1, TAZ2 i IBiD), GCN5 I PC4, proteïna reguladora MDM2 i proteïna replicadora A (RPA).Piskacek S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskacek M (June 2007). "Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities". Genomics 89 (6): 756–68. doi:10.1016/j.ygeno.2007.02.003. .; Piskacek M (2009-11-05). "9aaTAD is a common transactivation domain recruits multiple general coactivators TAF9, MED15, CBP/p300 and GCN5". Nature Precedings Pre-publication. doi:10.1038/npre.2009.3488.2.; Piskacek M (2009-11-05). "9aaTADs mimic DNA to interact with a pseudo-DNA Binding Domain KIX of Med15 (Molecular Chameleons)". Nature Precedings Pre-publication. doi:10.1038/npre.2009.3939.1.; Piskacek M; Piskacek, Martin (2009-11-20). "9aaTAD Prediction result (2006)". Nature Precedings Pre-publication. doi:10.1038/npre.2009.3984.1.The prediction for 9aaTADs (for both acidic and hydrophilic transactivation domains) is available online from ExPASy http://us.expasy.org/tools/ and EMBnet Spain http://www.es.embnet.org/Services/EMBnetAT/htdoc/9aatad/
center|720px|Interacció de p53 amb coactivadors generals
Les mutacions que desactiven la p53 en càncer normalment succeeixen en el DBD. La majoria de les mutacions destrueixen l'habilitat de la proteïna d'enllaçar-se amb la seqüència d'ADN que és el seu objectiu. Això fa que previngui l'activació transcripcional d'aquests gens. Les mutacions en el DBD són recessives i sense funcionalitat. Les molècules de p53 amb mutacions al OD dimeritzen amb el p53 “salvatge” i les prevenen d'activar la transcripció. Per tant, les mutacions al OD tenen un efecte dominant negatiu sobre la funció de la p53. La p53 “salvatge” és una proteïna amb alta labilitat, que consta de regions no estructurades i plegades que funcionen de manera sinèrgica.Bell S, Klein C, Müller L, Hansen S, Buchner J (2002). «p53 contains large unstructured regions in its native state». J. Mol. Biol. 322 (5): 917–27. doi:10.1016/S0022-2836(02)00848-3.
Funció miniatura|Via p53: en una cèl·lula normal p53 es inactivat pel seu regulador negatiu, mdm2. Quan hi ha dany en el ADN o altres agressions, diversos camins portaran a la dissociació de la p53 i el complex mdm2. Una vegada activat, p53 induirà a l'aturada del cicle cel·lular per permetre la reparació o la supervivència de la cèl·lula o l'apoptosi per descartar la cèl·lula danyada. Com fa la p53 aquesta elecció es actualment desconegut. La p53 té molts mecanismes de funció contra el càncer i té un paper en l'apoptosi, en l'estabilitat genòmica i en la inhibició d'angiogènesi. En el seu paper contra el càncer, p53 treballa mitjançant diversos mecanismes: Pot activar proteïnes de reparació de l'ADN que ha sofert danys. Pot induir l'aturada del creixement mantenint el cicle cel·lular al punt de regulació G₁/S en reconèixer ADN danyat. (Si manté la cèl·lula en aquest punt durant molt de temps, les proteïnes reparadores de l'ADN tindran temps de reparar el dany i la cèl·lula podrà continuar el cicle cel·lular). Pot iniciar apoptosi, la mort programada de la cèl·lula, si el dany de l'ADN ha resultat ser irreparable.
La p53 activada s'uneix a l'ADN i activa l'expressió de diversos gens, inclosos WAF1/C1P1 codificant per p21. p21(WAF1) s'uneix als complexos G1-S/CDK (CDK2) i S/CDK (molècules importants per la transició G1/S del cicle cel·lular) inhibint la seva activitat.