La segona guerra de Nàpols, desenvolupada entre 1501 i 1504 en el context de les guerres italianes, va tenir com teatre d'operacions l'antic Regne de Nàpols, possessió ambicionada tant Lluís XII de França com Ferran el Catòlic.
Durant la Guerra d'Itàlia de 1499–1501 França, amb l'ajuda de la República de Venècia i la família Borja, havia deposat a Lluís Sforza, i va restar propietària del Ducat de Milà i de la República de Gènova. Amb la intenció d'envair també el Regne de Nàpols, Lluís XII va pactar una nova aliança amb Ferran el Catòlic.
El novembre de 1500 Aragó i França van signar en secret el tractat de Granada, pel qual tots dos es repartien Nàpols, encara sota el govern de Frederic III de Nàpols. L'any següent l'exèrcit francès de Bérault Stuart d'Aubigny va conquistar la meitat nord del regne, mentre les tropes hispàniques sota el comandament de Gonzalo Fernández de Córdoba van ocupar la meitat sud. Frederic III, amb la milícia i la hisenda malmeses després de la Primera Guerra de Nàpols, va ser incapaç d'oposar-se a ambdós contrincants, i l'octubre de 1501 va ser enderrocat i el seu regnat dividit.
Les diferents interpretacions del tractat sobre la possessió de la franja geogràfica que separava els territoris de tots dos ocupants van portar aviat a desavinences entre França i Aragó, i davant la impossibilitat d'un acord pacífic, el juny de 1502 van començar els enfrontaments armats. En els compassos inicials d'aquest nou conflicte, les forces franceses, més nombroses, van fer retrocedir als hispànics reduint a unes poques places al sud d'Itàlia, però amb l'arribada de reforços des d'Espanya, al llarg de 1503 aquests van derrotar a les francesos a les batalles de Ruvo, Seminara, Cerinyola i Garellano.
El gener de 1504 França es va retirar cap al nord, i va cedir la totalitat del regne de Nàpols a Aragó mitjançant el tractat de Lió. Nàpols va ser incorporat a la corona d'Aragó com a virregnat, condició en la qual va quedar fins a 1707.
Context: L'estat d'Itàlia a finals del miniatura|esquerra|Mapa polític de la península Itàlica el 1494.mapa polític d'Europa en 1500 A finals del , en ple Renaixement italià, el conglomerat de regnes, repúbliques, principats i ciutats estat que coexistien a la península itàlica, igual que els països de l'entorn, estaven immersos en les guerres italianes, una sèrie de conflictes a diverses bandes en què les aliances entre els diferents participants canviaven en funció d'interessos immediats.
El 1494 Carles VIII de França emprà els drets que per la seva ascendència genealògica li corresponien per a ocupar militarment el Regne de Nàpols, donant inici a la primera guerra de Nàpols (1494 - 98), en què la lliga formada pel Ducat de Milà, la República de Venècia, el Sacre Imperi Romanogermànic, la Monarquia catòlica i els Estats Pontificis va aconseguir expulsar d'Itàlia.
El 1499 Lluís XII de França seguiria la mateixa política d'ocupació durant la segona guerra italiana envaint per la força el ducat de Milà i capturant al duc Lluís Sforza a l'abril de 1500; aliats amb el francès, el papa Alexandre VI i el seu fill Cèsar Borja conquerien Imola i Forli i planejaven l'atac en Rímini, Pesaro i Faenza a la Romanya. La República de Venècia, també aliada amb França, ocupava Cremona.
La república de Florència, amenaçada per les intrigues dels Mèdici que intentaven recuperar el poder, assetjava a Pisa, que era gastada per les repúbliques de Siena, Lucca i Gènova.
Savoia i Montferrat eren estats satèl·lit de França. Hèrcules I d'Este al capdavant del ducat de Ferrara, Giovanni Bentivoglio a Bolonya i Francesc II Gonzaga a Màntua es acollien a la protecció francesa en un vassallatge de conveniència.Voltaire, State of Europe The State of Europe at the end of the XV century, pàg. 156 -
Per l'est, l'Imperi Otomà del sultà Baiazet II s'expandia seus dominis cap al regne d'Hongria i cap a Dalmàcia, en poder de Venècia, governada pel Dux de Venècia Agustí Barbarigo, a la guerra turcoveneciana (1499-1503). La flota turca amenaçava a més tot el comerç en el Mediterrani. El regne de Sicília, en poder de la corona d'Aragó amb Ferran el Catòlic al tron, va socórrer els venecians en la seva lluita.
Al nord dels Alps l'emperador austríac Maximilià I, després d'acabar la Guerra de Suàbia contra l'Antiga Confederació Suïssa, incitava als altres prínceps del Sacre Imperi Romanogermànic a unir-se contra França en resposta a la usurpació de Milà, a la destinació donat als Sforza i a les hipotètiques aspiracions de França i Venècia contra Àustria. La intermediació del duc de Borgonya Felip I de Castella (fill de Maximilià) va aconseguir la signatura d'una treva entre França i Àustria, amb el que Lluís XII, amb el nord d'Itàlia sota el seu control, tenia el camí expedit per iniciar la conquesta de Nàpols.
El Regne de Nàpols, sota el govern de Frederic III de Nàpols, ocupava la meitat sud de la península itàlica amb aproximadamentJames Bell, A System of Geography, Popular and Scientific. Vol II, pàg. 439, Archibald Fullarton Co., Glasgow, 1832 75.000 km² i 1.500.000 habitants.Segons el cens de 1501 hi havia 254.380 focs (llars) en el regne de Nàpols, a raó d'entre 5 a 7 persones per foc: Giuseppe Maria Galanti, Della descrizione geogràfica i política delle Sicília (1793), pàg. 223 El regne es trobava a mercè d'una invasió per la força, la inestabilitat que havia produït la successió de cinc monarques en els últims set anys i el feble estat en què havien quedat l'economia i l'exèrcit després de la guerra de 1495-98 li feien presa fàcil de les tropes franceses.
Interessos i aliances Casus belli: la pretensió de Lluís XII sobre Nàpols esquerra|145x145px|Lluís XII, rei de FrançaLa mort el 1382 de Joana I de Nàpols havia provocat una guerra de successió entre el seu nebot Carles III de Nàpols i el seu fill adoptat Lluís I d'Anjou, de la qual va sortir vencedor el primer, així el tron de Nàpols va passar a la branca genealògica dels Anjou-Durazzo de la qual Carles era membre, mentre la branca dels Anjou-Valois a la qual pertanyia Lluís I es va convertir en pretendent al tron. Aquesta pretensió va passar de Lluís I el seu fill Lluís II i d'aquest al seu fill Lluís III, que el 1417 va ser nomenat hereu de la reina Joana II de Nàpols. A la mort de Lluís III el 1434, el nou hereu va ser el seu germà Renato, que després de ser coronat el 1435 va perdre el tron el 1442 davant les tropes de Alfons V d'Aragó. La germana de Lluís III i de Renato, Maria d'Anjou, s'havia casat el 1422 amb el rei Carles VII de França, de qui va tenir a Lluís XI. El dret que per ascendència genealògica tenia Lluís XI al tron napolità, ja de per si discutible, era l'argument que Carles VIII (fill de Lluís XI i el seu successor al tron de França) havia legat el 1494 per iniciar la seva campanya contra Nàpols, però en el context de 1499 hi havia una objecció més: el nou rei Lluís XII havia estat adoptat per Lluís XI després de la mort del seu pare a primerenca edat, i la pretensió havia d'haver passat a la filla de Lluís XI, Anna de França, o haver-se extingit amb Carles VIII.Schoeller, 39-41, 78-80 i 115 miniatura|120x120px|Frederic III de Nàpols.
Frederic III de Nàpols intenta l'aliança amb Lluís XII i amb Ferran Frederic III de Nàpols, coneixedor de la seva inferioritat militar, va buscar una aliança que pogués garantir la seguretat del seu regne: va entrar en tractes amb Lluís XII, oferint-se a pagar-li anualment un tribut econòmic a canvi de la independència de Nàpols, ia permetre el pas de les tropes franceses en un hipotètic atac contra Sicília,Crònica manuscrita del Gran Capitán, pàg. 305Giovi, 497 afirmant aquesta pau amb la futura casament entre el seu fill el duc de Calàbria Ferran d'Aragó i la germana de Lluís XII, Germana de Foix;Zurita, llibre IV, cap. IX. el fracàs de les negociacions amb els francesos va dur a Frederic a demanar l'ajuda militar del seu parent Ferran el Catòlic per fer front als francesos.
Actitud de Ferran II d'Aragó davant els plans de França esquerra|miniatura|Ferran II d'Aragó.Les propostes del napolità al francès no van ser del gust de Ferran II d'Aragó, en la guerra de 1495-98 havien estat les seves tropes les que van defensar Nàpols de l'atac de Carles VIII de França, i el 1435 -42 havien estat també hispàniques les forces d'Alfons V les que van expulsar al francès Renat d'Anjou, guanyant així el regne per a la casa d'Aragó, d'on l'havia heretat Frederic, de manera que aquest intent d'aliança d'aquest amb França va ser considerat un desagraïment per part de Ferran.
Ferran d'Aragó considerava també que una guerra contra França seria costosa i de resultat incert, que l'enfrontament entre dos regnes cristians redundaria en benefici dels turcs, i que pres el regne de Nàpols, França estaria en condicions de prendre també el regne de Sicília; d'altra banda, en raó de la seva ascendència genealògica el mateix Ferran tenia tants drets al tron de Nàpols com Lluís o Frederic. Sospesant la situació, va decidir fer aliança amb França, més disposat a quedar-se amb una part de Nàpols que a deixar-ho perdre tot a mans dels francesos.Zurita, llibre III, cap. XL. Guicciardini, 53-55
Pel seu matrimoni amb Isabel I de Castella, Ferran comptava amb el complet suport de la corona de Castella, amb la qual Ferran mantenia en comú la hisenda reial, l'exèrcit i la política exterior .miniatura|Províncies de l'antic regne de Nàpols, superposades a les actuals regions d'Itàlia.
El tractat secret de Granada: Lluis XII i Ferran es reparteixen Nàpols Abans de procedir a una conquesta militar, Lluís XII va evitar l'error comès per Carles VIII de França en 1495-96, quan el seu exèrcit va ser expulsat de Nàpols pels aragonesos, i va buscar una aliança amb aquests com l'única potència que pogués fer front a la zona. 1500 Lluís XII i Ferran II van signar el Tractat de Granada (1500), el novembre, en el qual acordaven el repartiment del regne de Nàpols entre tots dos: segons els termes de l'acord França atacaria des del nord prenent les províncies de Terra di Lavoro (que incloïen Nàpols i Gaeta) i els Abruços, de les quals Lluís XII quedaria amo amb el títol de rei de Nàpols i de Jerusalem; Ferran mantindria les províncies del sud, Pulla i Calàbria, que passarien a la corona d'Aragó com ducats. França renunciava a la Cerdanya i el Rosselló. L'acord hauria de mantenir-se en secret fins que les tropes franceses arribessin a Roma, moment en què seria presentat al papa per a la seva aprovació.Zurita, llibre IV, cap. XXII. Guicciardini, 28-32
Marxa sobre Nàpols. Ignorant de l'aliança entre el Regne de França i la Corona d'Aragó,Giannone, 396 Frederic III de Nàpols va demanar l'ajuda del seu cosí Ferran II d'Aragó per tal de fer front a l'atac dels francesos.
Publicació del tractat. 1501 El juny de 1501 el Tractat de Granada, presentat amb la falsa justificació de combatre els turcs en nom de la cristiandat, va ser presentat a Alexandre VI, que li va donar el seu beneplàcit, promulgant la deposició de Frederic III de Nàpols amb l'excusa de la seva aliança amb els turcs.Zurita, IV, XLIII. Un cop feta pública l'aliança contra Frederic, aquest va decidir preparar la defensa amb l'única ajuda dels Colonna, però la inferioritat militar de les seves forces no li va permetre sostenir la seva posició molt de temps.
Els francesos d'Aubigny ocupen el nord de Nàpols. Frederic III derrocat