La fumonisina B1 és la variant més abundant dins de la família de les fumonisines. Es tracta d'un compost del metabolisme secundari dels fongs pertanyents al gènere Fusarium, com ara Fusarium verticillioides un patogen molt comú del panís. El nom prové d'un acrònim del nom científic del fong de qual es va aïllar per primera vegada el compost: Fusarium moniliforme.
Aquesta micotoxina és hepatotòxica i nefrotòxica en totes les espècies testades, inclosa l'espècie humana. El primer canvi histològic que apareix en el fetge o el ronyó dels animals tractats amb fumonisina és l'augment de l'apoptosi seguida de la proliferació cel·lular regenerativa. Si bé la toxicitat aguda de la fumonisina és baixa, és la causa coneguda de dues malalties que es produeixen en animals domèstics amb una aparició ràpida: càncer esofàgic en humans, edema pulmonar en porcs i leucoencefalomalàcia en cavalls. Totes aquestes malalties impliquen un metabolisme esfingolípid alterat i una disfunció cardiovascular.
Història En 1988, un grup d'investigadors sud-africans van aïllar i van purificar les fumonisines de cultius de Fusarium verticillioides quan buscaven l'agent causal de la leucoencefalomalàcia equina, que s'associava amb el consum de panís florit. Aquell mateix any es va dilucidar l'estructura química de les toxines i, des de llavors, s'han descrit més de 60 molècules relacionades estructuralment amb la fumonisina. No obstant això, només certes soques del fong produeixen moltes d'aquestes molècules i en condicions particulars de cultiu. Les fumonisines més abundants d'incidència natural són les del grup B, derivades de la majoria de les soques de F. verticillioides. Les fumonisines B contenen un esquelet lineal de 20 carbons, amb un grup amino en el C-2 i residus d'àcid tricarboxílic esterificats en C-14 i C-15. Aquests compostos difereixen per la presència o absència d'un grup hidroxil en els C-5 i C-10. Dins d'aquesta família predominen les fumonisines B1, B₂ i B₃, però la B1 (FB1) conforma més del 75% del total de les fumonisines; així mateix, és la més estudiada. Els nivells de producció de la toxina FB1 són molt variables entre les soques de F. verticillioides, ja que algunes d'aquests no la sintetitzen, o bé, ho fan a nivells molt baixos; en canvi, unes altres generen grans quantitats de la toxina. S'han trobat diverses soques aïllades en diferents regions geogràfiques, les quals presenten variacions de fins a tres ordres de magnitud en els nivells de FB1.
Biosíntesi de les fumonisines La capacitat de sintetitzar fumonisines depén de la presència d'una sèrie de gens, agrupats en una regió de 46 kpb el cromosoma 1 de F. verticillioides i que formen el locus FUM. Els gens codifiquen els enzims involucrats en la síntesi de les micotoxines i d'altres proteïnes que medien la secreció i la resistència a aquestes.
L'anàlisi de la seqüència dels productes dels gens del locus FUM va permetre predir les funcions d'aquests últims. També va facilitar el disseny d'experiments per a comprovar aquestes funcions mitjançant l'anàlisi funcional i la generació de soques amb mutació en alguns dels gens.
Les fumonisines se sintetitzen a partir d'unitats d'acetat per a formar un policètid lineal dimetilat, que es condensa amb l'aminoàcid L-alanina, seguit de fins a cinc reaccions d'oxigenació i dues esterificacions. El primer pas és catalitzat per una policètic sintasa (PKS). Es tracta d'un enzim modular que té diversos dominis catalítics. Després una aminotranferasa que implica el grup amino de l'alanina al policètic de 18 carbonis, per mitjà de la condensació descarboxilativa. A continuació, ocorren oxidacions en les posicions C-14 i C-15. L'intermediari 3-ceto es redueix a un grup hidroxil per una reductasa.
Els productes d'uns quatre gens participen en l'esterificació dels àcids tricarboxílics. És probable que aquests últims provinguen de derivats de l'àcid cítric, com ara l'àcid aconític, però encara no s'ha demostra de manera concloent. En el locus també s'inclou un transportador del tipus ABC, que podria actuar en l'excreció de la toxina per a evitar la seua acumulació en la cèl·lula del fong, a més d'un cofactor de transcripció, regulador de l'expressió dels gens estructurals del locus.
En la natura sobreviuen soques de F. verticillioides incapaces de sintetitzar fumonisines perquè tenen una mutació en el gen de la policètic sintasa o, bé, manquen del locus FUM. També ocorren mutacions en altres gens del locus, com per exemple en aquells que codifiquen les oxigenases responsables de la hidroxilació en C-10 i C-5 de l'esquelet; l'anterior provoca que no produïsquen FB1 i, llavors, acumulen FB2 i FB3.
Toxicocinètica Pel que fa a la toxicocinètica no hi ha dades humanes disponibles, però se'n saben sobre animals estudiats: L'absorció és baixa, normalment només arriba a sang el 5% de la dosi ingerida inicialment. La fracció absorbida és ràpidament distribuïda i eliminada. L'eliminació es produeix a través de l'orina i també de la femta. Existeix un cert percentatge (1,4% de la dosi), que entra en el cicle de circulació enterohepàtica, fent que es retarde l'eliminació total de l'organisme. https://alimentacion-animal.elika.eus/wp-content/uploads/sites/6/2017/12/FUMONISINAS-2012-maquetado.pdf
Es van realitzar diferents experiments amb garrins deslletats per a estudiar l'efecte de la dosi i el temps d'exposició a FB1. Es van incorporar diferents concentracions de FB1 a la dieta i durant diferents períodes: a) 0, 10, 20 i 40 ppm durant 4 setmanes b) 0, 1, 5 i 10 ppm durant 8 setmanes c) 0, 1, 5, i 10 ppm durant 20 setmanes
Cap de les concentracions de la toxina i dels temps d'exposició va tenir cap efecte significatiu sobre el consum d'aliment, el creixement ni l'índex de conversió. Els paràmetres hematològics van estar dins del rang de valors límit. De 10 a 40 ppm de FB1 durant 4 setmanes va causar un edema pulmonar de suau a sever, mentre que dosis més baixes (1-10 ppm) durant 2-20 setmanes va causar fibrosi irreversible en el pulmó (detectat per l'examen macroscòpic i histopatologia). Com pareix demostrar-se, no sempre s'observen efectes evidents del consum de FB1 en els animals, la qual cosa pot tenir conseqüències a llarg termini sobre la salut de les persones si aquestes toxines arriben a acumular-se. https://www.3tres3.com/abstracts/efecto-del-tiempo-y-dosis-de-administracion-de-fumonisina-b1-en-cerdos_6316/
Les proves indiquen que les micotoxines poden penetrar a la pell i a través de la pell, condueixen a la presa de consciència dels riscos per a la salut de les persones que estan exposades dèrmicament a les micotoxines. Tot i que per a la majoria de les micotoxines es va trobar que no presenten un risc general per a la salut en diversos escenaris de la vida real, es recomana sempre que siga possible, evitar o, almenys, limitar l'exposició dèrmica d'aquestes micotoxines, especialment quan hi ha persones en contacte amb solucions que contenen el cancerigen molt genotòxic FB1.
Toxicodinàmica miniatura|esquerra|Figura 2:Resum esquemàtic del metabolisme dels esfingolípids que mostra la inhibició de la ceramida sintasa (×) per fumonisines. La inhibició bloqueja la formació de ceramida a partir de l'esfinganina i l'acil-CoA grassa (no es mostra a la figura) mitjançant síntesi de novo o a partir de la esfingosina produïda per la ruptura de ceramida mediada per la ceramidasa. Les conseqüències de la inhibició de la ceramida sintasa inclouen augment de les concentracions de teixit i sèrum (fletxes amunt) d'esfinganina (en menor mesura), esfingosina i els seus metabòlits 1-fosfat a més de disminuir fletxa) en esfingolípids complexos aigües avall de ceramida. Per la seua similitud, les fumonisines són capaces d'inhibir les esfingosina-esfinganina-transferases i les sintetases de ceramides i, per tant, són inhibidors competitius de la biosíntesi i del metabolisme dels esfingolípids.
La figura 2 mostra el metabolisme dels esfingolípids (esquemàtic) i la inhibició causada per les fumonisines. La fumonisina B1 inhibeix l'enzim ceramida sintasa (esfingosina N-aciltransferasa), que acila bases esfingues. Això bloqueja la formació de ceramida a través de dues vies. Inhibeix la formació mitjançant esfinganina de nou i acil-CoA grassa i per esfingosina produïda per la ruptura de ceramida per ceramidasa. La inhibició dona lloc a un augment de les concentracions d'esfinganina, esfingosina i els seus metabòlits 1-fosfat i a la disminució de les concentracions d'esfingolípids complexos. L'acumulació d'esfinganina i esfingosina és la causa principal de la toxicitat de la fumonisina B1. L'espinganina i la esfingosina són citotòxiques i tenen efectes inhibidors del creixement. Així mateix, aquestes bases esfingues indueixen l'apoptosi. L'augment d'apoptosi pareix tenir un paper important en els efectes tòxics, inclosa la inducció del tumor. Tot i això, cal esmentar que la reducció concentració de ceramida i la major concentració d'esfingosina-1-fosfat (com a resultat de la ingesta de FB1) provoquen una inhibició de l'apoptosi i promouen la mitosi i la regeneració. L'equilibri entre la concentració intracel·lular de compostos que inhibeixen l'apoptosi i els que la indueixen determinarà la resposta cel·lular. A més, sembla que la disminució de les concentracions d'esfingolípids complexos té un paper en el comportament anormal i la morfologia alterada de les cèl·lules afectades.
Mecanisme d'acció miniatura|Figura 3:. Un model per al lloc actiu de l'enzim ceramida sintasa i com FB1 imita regions tant de la base esfingoide i els substrats grassos d'acil-CoA. Els possibles punts de contacte entre la ceramida sintasa i el substrats/inhibidors són representat per les línies fosques. En la figura 3 observem el mecanisme d'acció proposat. La fumonisina B1 ocupa l'espai i les interaccions electroestàtiques tant de l'esfinganina (o esfingosina) com de l'acil-CoA en la ceramida sintasa. La part de FB1 que té similitud estructural amb les bases esfingues (la part aminopentol) pot interactuar amb el lloc d'unió de la esfinganina, mentre que els grups d'àcid tricarbílics carregats negativament poden interactuar amb el lloc d'unió de l'acil-CoA.
Com que FB1 també ocupa l'espai de l'acil-CoA, no està acilat, ja que l'acil-CoA és necessari per a l'acilació; FB1 només inhibeix la ceramida sintasa. Tanmateix, quan els grups d'àcid tricarbílics s'eliminen de la FB1 per hidròlisi, el producte resultant (aminopentol, AP1) no només actua com a inhibidor, sinó també com a substrat de la ceramida sintasa; l'aminopentol és acilat per l'enzim ceramida sintasa per formar N-palmitoyl-AP1. Això dona suport al pensament que l'aminopentol de la FB1 ocupa l'espai d'esfinganina de l'enzim. N-palmitoyl-AP1 és un inhibidor encara més potent de la ceramida sintasa i pot tenir un paper en la toxicitat de fumonisines nixtamalitzades.
Toxicitat Estudis in vivo sobre la toxicitat de la FB1 indiquen que el fetge i els ronyons són els principals òrgans objectiu. Es coneix que les fumonisines estan mal absorbides, s'eliminen ràpidament mitjançant un model de dos o tres compartiments i no es metabolitzen en animals. En rates i porcs, la FB1 està àmpliament distribuïda, però s'han trobat xicotetes quantitats que només s'acumulen en el fetge i els ronyons. S'ha trobat a l'intestí de mones verdes que algunes de les molècules de FB1 acumulades estaven parcialment hidrolitzades.
Toxicitat en humans Els productes d'origen animal no contribueixen significativament a l'exposició humana a les fumonisines. Les intoxicacions per fumonisines en les persones es produeix fonamentalment a través del consum de panís.
Defectes del tub neural