miniatura|Representació esquemàtica del receptor NMDA Els receptors NMDA (N-metil-D-aspartat), també anomenats NMDAr, són proteïnes complexes que actuen com a receptors ionòtrops de glutamat en les sinapsis neuronals. Atès que participen en la transferència del potencial excitatori postsinàptic i es localitzen majoritàriament a l'hipocamp, els receptors NMDA tenen un paper preponderant en la neuroplasticitat, l'aprenentatge i la memòria. També estan involucrats en processos d'excitotoxicitat glutàmica en la patogènia de malalties neurològiques com l'epilèpsia o l'accident vascular cerebral, malalties neurològiques degeneratives com el Parkinson, el Huntington o l'Alzheimer, i afeccions psiquiàtriques com l'esquizofrènia.
Estructura El receptor NMDA és una proteïna receptora de glutamat que actua com a canal iònic. És activat quan la glicina i el glutamat s'hi uneixen simultàniament.
Aquest receptor és un complex proteic heteromètric, ja que està constituït per subunitats diferents, cadascuna de les quals interacciona amb determinades proteïnes intracel·lulars. Les possibles subunitats d'aquest receptor s'anomenen NR1, NR2 i NR3 (també anomenades GluN1, GluN2 i GluN3). miniatura|Esquema dels dominis del receptor NMDA.|266x266px Un receptor NMDA funcional ha de ser un heterotetràmer o heteropentàmer. Ha de contenir necessàriament dues subunitats NR1, juntament amb dues subunitats NR2 i/o NR3.Totes tres subunitats tenen un nivell significant d'homologia i estan molt relacionades pel que fa a l'estructura. A més, comparteixen una topologia de membrana comuna, amb una organització de dominis definida: el domini amino-terminal extracel·lular (ATD), que està enllaçat amb el domini d'unió de lligands extracel·lulars (LBD) que, alhora, està connectat a un domini de membrana (MD). Aquest consta de tres segments transmembrana (actualment poc coneguts) i un llaç de reingrés d'ions potassi. És responsable de la capacitat conductora del receptor, de la permeabilitat dels ions calci i del bloqueig del canal del receptor amb Mg2+. La connexió LBD i MD constitueix el canal iònic. Finalment, hi ha el domini intracel·lular carboxi-terminal (CTD), que pot presentar diferents mides i que proporciona múltiples llocs d'interacció amb proteïnes de l'interior de la cèl·lula.
El processament postranscripcional de l'ARN de les subunitats del NR1 dona lloc a vuit variants diferents d'aquesta subunitat, generades per un procés d'empalmament alternatiu (splicing) d'un sol gen. Les subunitats NR1 s'uneixen a la glicina coagonista, una de les activadores del receptor, mentre que les subunitats NR2 s'uneixen al glutamat, l'altre activador del receptor. Aquests dos mòduls d'unió s'han expressat com a proteïnes solubles. Hi ha quatre subunitats de NR2 diferents (NR2A, NR2B, NR2C i NR2D). Precisament l'estructura bàsica i les funcions principals associades al receptor NMDA es poden atribuir a la subunitat NR2B: el lloc d'unió del glutamat i el control del bloqueig del canal del receptor amb Mg2+ estan formats per aquesta subunitat. Així mateix, aquesta subunitat és un dels components responsables de l'activitat d'aprenentatge, memòria i processament. També hi ha dues subunitats possibles de NR3 (NR3A i NR3B). Una família de gens relacionada amb aquestes darreres subunitats tenen un efecte inhibidor de l'activitat del receptor NMDA.
NR1 La subunitat NR1 és codificada per un únic gen, el GRIN1. Existeixen vuit variants de processament de l'ARNm d'aquest gen, que difereixen entre sí per la presència o absència d'una seqüència de 21 aminoàcids que conformen l'exó 5 (també anomenat regió N1) en la regió N-terminal, i pel processament diferencial dels exons 21 i 22 que dona lloc a canvis en seqüències d'aminoàcids de la regió carboxi-terminal. Aquestes variants conformen el que s'anomenen les isoformes de la subunitat NR1. Segons quina tingui, el receptor presentarà variacions en la seva funcionalitat.
Les isoformes que contenen l'exó 5 són la NR1-1b, NR1-2b, NR1-3b i NR1-4b mentre que les que prescindeixen d'aquest són la NR1-1a, NR1-2a, NR1-3a i NR1-4a (les formes més expressades són NR1-1a i NR1-1b). La importància d'aquest exó és rellevant ja que la sensibilitat al pH dels receptors NMDA depèn directament d'aquest. A pH fisiològic els receptors que inclouen una de les quatre variants amb aquest exó (NR1-1b, NR1-2b, NR1-3b i NR1-4b) s'activen completament mentre que els receptors que en prescindeixen (NR1-1a, NR1-2a, NR1-3a i NR1-4a) estan parcialment inhibits.
D'altra banda, els exons 21 i 22 de la regió C-terminal tenen un paper important en la regulació i localització dels receptors NMDA en la membrana cel·lular.
NR2 Hi ha quatre tipus de gens GRIN2 que codifiquen aquest tipus de subunitat. Segons el gen expressat (GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C o GRIN2D), es codificarà i es transcriurà un isòmer NR2 diferent: NR2A, NR2B, NR2C o NR2D.
NR2, a part de ser la subunitat receptora de glutamat, és determinant en la diversitat funcional del receptor, ja que és responsable de la sensibilitat, conductivitat i cinètica de desactivació i des-sensibilització del receptor.
Respecte NR1, NR2 té un domini C-terminal molt més extens. A part de la seva extensió, l'extrem C-terminal ha adoptat gran importància ja que és clau per a la localització d'aquestes subunitats a la membrana cel·lular.
A més, les quatre subunitats NR2 creen una certa diversitat entre els receptors NMDA, útil per a escurçar el temps i millorar l'activitat de la resposta sinàptica, la funció neuronal i el desenvolupament del sistema nerviós. De tota manera, pel que fa a les dimensions d'aquests gens; és cert que tenen similituds entre els residus que els formen i també en el nombre de residus que contenen, ja que tots els GRIN2 tenen entre 1484 (en el cas del GRIN2B) i 1233 (GRIN2C) aminoàcids.
La sensibilitat al glutamat i la cinètica del canal depèn de la composició de la subunitat NR2. Per exemple, els canals que contenen GRIN1 i GRIN2A (NR1/NR2A) tenen una sensibilitat més elevada al glutamat i proporcionen una major velocitat sinàptica que els canals formats per heterotràmers amb GRIN1 i GRIN2B (NR1/NR2B)
NR3 Els receptors NMDA que contenen la subunitat NR3 són força menys freqüents que els NMDA habituals, compostos per les subunitats NR1 i NR2. La seva presència influeix en la regulació de les formes de plasticitat regulades pel receptor. La subunitat NR3 té dues variants: NR3A i NR3B.
Estructuralment, la subunitat NR3 és generalment similar a les NR1 i NR2. Es diferencien bàsicament per la presència d'una càrrega positiva en la seqüència de porus del NR3 i pels determinants estructurals de la glicina que s'uneix al NR3. Els NMDAr que contenen la subunitat NR3 formen canals catiònics amb una reducció de la permeabilitat al Ca2+ i de la sensibilitat al bloqueig del Mg2+ en comparació amb els receptors que contenen les subunitats NR1 i NR2.
NR1/NR2 miniatura|Estructura de l'heterotetràmer tipus NR1/NR2.|255x255px El tipus de NMDA més conegut estructuralment i funcionalment avui en dia és el receptor de tipus NR1/NR2
Com s'ha pogut veure mitjançant tècniques de cristal·lització proteica, el receptor NR1/NR2 es distribueix en forma d'heterotetràmer de manera alterna (1-2-1-2). Les dues subunitats NR1 (o subunitats zeta) i les dues subunitats NR2 (o èpsilon), quan s'uneixen, formen un canal permeable a cations com el Mg2+.
En aquest cas, el receptor NMDA té dues subunitats d'unió a la glicina (NR1) i dues subunitats d'unió al glutamat (NR2).
Funció Els receptors NMDA s'anomenen així pel derivat aminoàcid homònim que s'hi uneix i regula aquest receptor, l'àcid N-metil-D-aspartat.
Els receptors NMDA són un tipus de canals iònics que pertanyen a la classe de receptors ionotròpics de glutamat (iGluRs), el principal neurotransmisor excitatori del sistema nerviós central, entre els quals també s'inclouen els receptors AMPA i els receptors de kainat. A diferència dels receptors AMPA, que indueixen una despolarització pràcticament instantània en l'espai postsinàptic, el mecanisme d'acció dels receptors NMDA va més enllà de la transmissió sinàptica bàsica.
Primerament, cal esmentar que els receptors NMDA són canals dependents de voltaje i lligant. Això vol dir que, per una banda, s'obren en resposta a canvis en el potencial elèctric i, per l'altra, també s'obren a partir de la unió amb determinades molècules. En aquests casos, glutamat i glicina actuen com a coagonistes, de manera que, tal com s'expressa prèviament, el glutamat s'adhereix a la subunitat RN2 i la glicina, a la NR1. Mentre que el glutamat “activa” el receptor, la glicina s'encarrega de modular la seva activitat; així, una alta concentració de glicina en l'espai sinàptic impedeix el funcionament del NMDAr. El fet que el receptor NMDA funcioni gràcies a dos co-agonistes implica que, de cares a aplicacions clíniques, existeixen dos potencials agents terapèutics.
La seva activació és considerablement més lenta que els altres dos receptors ionotròpics, malgrat tenir una afinitat elevada envers el glutamat. Això és degut a la disposició de Mg2+ al porus del canal durant el potencial de repòs, de manera que s'impedeix l'entrada d'altres molècules. Atès que la concentració intracel·lular de magnesi és menor que en el medi extracel·lular, cal una despolarització de potència i duració suficients per permetre la dispersió del Mg2+. Un cop el glutamat s'ha enllaçat amb el receptor NMDA i el Mg2+ s'ha desallotjat per una despolarització, l'entrada de Ca2+ cap al medi intracel·lular és duta a terme eficientment gràcies a l'alta permeabilitat del calci, fet que genera una sèrie de reaccions en cascada els efectes de les quals es vinculen amb modificacions a llarg termini de les sinapsis. Els dos mecanismes associats a aquestes modificacions són la potenciació a llarg termini i la depressió a llarg termini. Ambdues expressions són mediades per la redistribució de receptors AMPA.
Alteracions funcionals Així doncs, tenint en compte que el receptor NMDA és una proteïna involucrada en mecanismes complexos del sistema nerviós, tant la seva hipofunció com la seva hiperfunció comporta defectes cognitius i disfunció cerebral.
Hipofunció La hipofunció dels NMDAr és un factor present en la patofisiologia i l'etiologia de moltes malalties. Una hipofunció lleu pot comportar afectacions en la memòria, mentre que una hipofunció moderada provoca símptomes clínics, com per exemple la psicosi. En casos més greus, una hipofunció dels NMDAr s'associa amb la disrupció dels citoesquelets neuronals i anomalies en la proteïna Tau similars a les irregularitats proteiques presents en malalties com l'Alzheimer. Altres malalties relacionades amb hipofunció lleu són l'autisme, la demència i l'esquizofrènia entre d'altres.
Les bases bioquímiques d'aquestes anomalies resideixen en l'excessiva dipositació de glutamat en l'espai sinàptic fruit de la incapacitat dels receptors per absorbir l'aminoàcid. Aquesta concentració tan pronunciada porta a que certes neurones postsinàptiques pateixin canvis morfològics que depenen del grau, la duració i la severitat de la hipofunció i que poden comprometre la seva integritat funcional.
Estudis recents mostren que la majoria d'activitat hipofuncional es dona en neurones GABAnèrgiques corticals, especialment en interneurones FS (fast-spiking) positives en parvalbumina i en interneurones amb alteracions proteiques en neuregulina/ErbB4, α7nAChR i serina racemasa.