El Sonic hedgehog (SHH) és una proteïna que en humans està codificada pel gen SHH És el lligand millor estudiat de la via de senyalització Hedgehog; d'altres són el desert hedgehog (DHH) i Indian hedgehog (IHH). Té un paper clau en el desenvolupament dels animals, des d'insectes fins a mamífers. En els vertebrats, participa en l'organogènesi, inclòs el creixement dels dits a les extremitats i l'organització del cervell. Sonic hedgehog és un exemple arquetípic de morfogen definit pel model de bandera francesa de Lewis Wolpert: una molècula que es difon per formar un gradient de concentració i que té diferents efectes sobre les cèl·lules de l'embrió en desenvolupament segons la seva concentració. Sonic hedgehog també és actiu en adults; per exemple, controla la proliferació de cèl·lules mare adultes i ha estat implicat en el desenvolupament d'alguns càncers.
Descobriment i nom El gen hedgehog (hh) es va identificar per primera vegada a la mosca de la fruita Drosophila melanogaster a les pantalles clàssiques de Heidelberg de Christiane Nüsslein-Volhard i Eric Wieschaus, tal com es va publicar el 1980. Aquest cribatge genètic, que els van portar a guanyar el premi Nobel el 1995 juntament amb el genetista del desenvolupament Edward B. Lewis, van identificar gens que controlen el patró de segmentació dels embrions de Drosophila. La pèrdua de funció hh del fenotip mutant provoca que els embrions estiguin coberts amb denticles, petites projeccions punxegudes que s'assemblen a les espigues d'un eriçó (en angles Hedgehog). Les investigacions dirigides a trobar un Hedgehog equivalent en vertebrats de Philip Ingham, Andrew P. McMahon i Clifford Tabin, van revelar tres gens homòlegs.
Dos d'aquests, l' eriçó del desert (Desert Hedgehog) i l'eriçó indi (Indian Hedgehog), van rebre el nom d'espècies d'eriçons, mentre que el Sonic Hedgehog va rebre el nom de Sonic the Hedgehog, el personatge protagonista de la franquícia homònima de videojocs. El gen va ser nomenat així per Robert Riddle, que era postdoctoral al Tabin Lab, després que la seva dona Betsy Wilder arribés a casa amb una revista de jocs que contenia un anunci del videojoc Sonic the Hedgehog.Interview with Robert Riddle, on naming of the gene, features in "Ingenious: The Cyclops Gene", BBC Radio feature by Kat Arney https://www.bbc.co.uk/sounds/play/m000h263 Aleshores també hi havia molta música al laboratori, inclosa la banda Sonic Youth. En el peix zebra, es duplicen dos dels tres gens hh dels vertebrats: SHH a, SHH b (anteriorment descrit com tiggywinkle hedgehog, anomenat així per la Sra. Tiggy-Winkle, un personatge dels llibres per a nens de Beatrix Potter), ihha i ihhb (abans es descrivia com a echidna hedgehog, que rep el nom del formiguer espinós i no del personatge Knuckles the Echidna de la franquícia Sonic).
Funció D'entre els homòlegs d' hh, s'ha trobat que el SHH té els rols més crítics en el desenvolupament, ja que actua com a morfogen implicat en la configuració de molts sistemes, inclosa l'hipòfisi anterior, pal·li del cervell, medul·la espinal, pulmons, dents, i el tàlem per la zona limitans intratalàmica. En els vertebrats, el desenvolupament de les extremitats i dels dígits depèn de la secreció de l'eriçó sonor per la zona d'activitat polaritzadora, situada al costat posterior del brot embrionari de les extremitats. Les mutacions del gen de l'eriçó sonor humà, SHH, causen holoprosencefàlia tipus 3 HPE3 com a resultat de la pèrdua de la línia mitjana ventral. La via de transcripció de l'eriçó sonor també s'ha relacionat amb la formació de tipus específics de tumors cancerosos, inclòs el tumor cerebel·lar embrionari, i el medul·loblastoma, així com la progressió dels tumors del càncer de pròstata. Perquè el SHH s'expressi a les extremitats embrionàries en desenvolupament, s'ha de segregar un morfogen anomenat factors de creixement dels fibroblasts des de la cresta ectodèrmica apical.
També s'ha demostrat que l'eriçó sonor actua com a punt de guia axonal. S'ha demostrat que SHH atrau axons comissurals a la línia mitjana ventral de la medul·la espinal en desenvolupament. Concretament, SHH atrau els axons de les cèl·lules ganglionars de la retina (RGC) a baixes concentracions i els repel·leixen a concentracions més altes. S'ha demostrat que l'absència (no expressió) de SHH controla el creixement de les extremitats posteriors naixents en cetacis (balenes i dofins).
El gen SHH és un membre de la família de gens eriçó amb cinc variacions d'alteracions de la seqüència d'ADN o variants d'empalme. SHH es troba al cromosoma set i inicia la producció de proteïna Sonic Hedgehog. Aquesta proteïna envia senyals de curt i llarg abast als teixits embrionaris per regular el desenvolupament. Si el gen SHH està mutat o absent, la proteïna Sonic Hedgehog no pot fer la seva feina correctament. L'eriçó sonor contribueix al creixement cel·lular, a l'especificació i formació cel·lular, a l'estructuració i a l'organització del pla corporal. Aquesta proteïna funciona com una molècula de senyalització morfogènica vital i té un paper important en la formació de moltes estructures diferents en desenvolupament d'embrions. El gen SHH afecta diversos sistemes principals d'òrgans, com el sistema nerviós, el sistema cardiovascular, el sistema respiratori i el sistema locomotor. Les mutacions del gen SHH poden causar malformacions dels components d'aquests sistemes, cosa que pot provocar problemes importants en l'embrió en desenvolupament. El cervell i els ulls, per exemple, poden ser afectats significativament per mutacions en aquest gen i causa trastorns com ara microftalmia i holoprosencefalia. La microftàlmia és una afecció que afecta els ulls, que es tradueix en teixits petits i poc desenvolupats en un o ambdós ulls. Això pot conduir a problemes que van des d'un coloboma fins a un sol ull petit fins a l'absència total d'ulls. La holoprosencefàlia és una afecció més sovint causada per una mutació del gen SHH que causa una separació incorrecta del cervell esquerre i dret i de la dismòrfia facial. Molts sistemes i estructures depenen en gran manera de l'expressió adequada del gen SHH i de la proteïna sonora eriçó sonora, cosa que li fa distingir de ser un gen essencial per al desenvolupament.
Estructura del sistema nerviós central La molècula de senyalització de l'eriçó sonor (SHH) assumeix diversos papers en la configuració del sistema nerviós central (SNC) durant el desenvolupament dels vertebrats. Una de les funcions més caracteritzades de SHH és el seu paper en la inducció de la placa del sòl i de diversos tipus de cèl·lules ventrales dins del tub neural. La notocorda —una estructura derivada del mesoderma axial— produeix SHH, que viatja extracel·lularment a la regió ventral del tub neural i instrueix a aquestes cèl·lules que formin la placa del sòl. Una altra visió de la inducció de la placa del sòl suposa que algunes cèl·lules precursores situades al notocordi s'insereixen a la placa neuronal abans de la seva formació, donant lloc posteriorment a la placa del sòl.
El propi tub neural és la base inicial del SNC dels vertebrats i la placa del sòl és una estructura especialitzada, situada al punt mitjà ventral del tub neural. Les proves que donen suport al notocordi com a centre de senyalització provenen d'estudis en què s'implanta un segon notocordi prop d'un tub neural in vivo, que condueix a la formació d'una placa de sòl ectòpic dins del tub neural.
El Sonic Hedgehog és la proteïna secretada que media les activitats de senyalització del notocordi i de la placa del sòl. Els estudis que impliquen expressió ectòpica de SHH in vitro i in vivo donen lloc a la inducció de la placa del sòl i la diferenciació de les neurones motores i les interneurones ventrals. D'altra banda, els ratolins mutants de SHH no tenen característiques de la medul·la espinal ventral. El bloqueig in vitro de la senyalització SHH mitjançant anticossos contra ella mostra fenotips similars. SHH exerceix els seus efectes de manera dependent de la concentració, manera que una alta concentració de SHH resulta en una inhibició local de la proliferació cel·lular. Aquesta inhibició fa que la placa del sòl es faci prima en comparació amb les regions laterals del tub neural. Una menor concentració de SHH dona lloc a la proliferació cel·lular i la inducció de diversos tipus de cèl·lules neuronals ventrals. Un cop establerta la placa del sòl del tub neural, les cèl·lules que resideixen en aquesta regió posteriorment expressaran SHH elles mateixes, generant un gradient de concentració dins del tub neural.
Tot i que no hi ha evidència directa d'un gradient de SHH, hi ha proves indirectes mitjançant la visualització de l'expressió gènica Patched (Ptc), que codifica el domini d'unió del lligand del receptor SHH tot el tub neural ventral. Els estudis in vitro mostren que els canvis incrementals de dos i tres en la concentració de SHH donen lloc a la neurona motora i a diferents subtipus interneuronals que es troben a la medul·la espinal ventral. Aquests canvis incrementals in vitro corresponen a la distància dels dominis del teixit de senyalització (notocord i placa del sòl) que posteriorment es diferencia en diferents subtipus neuronals a mesura que es produeix in vitro. Es suggereix que la senyalització SHH graduada es media a través de la família de proteïnes Gli, que són homòlegs de vertebrats del factor de transcripció Cubitus interruptus (Ci) del dit de zinc Drosophila . Ci és un mediador crucial de la senyalització d'eriçó (Hh) a Drosophila. En els vertebrats, hi ha tres proteïnes Gli diferents, a saber. Gli1, Gli2 i Gli3, que s'expressen al tub neural. Els ratolins mutants per Gli1 mostren un desenvolupament normal de la medul·la espinal, el que suggereix que és prescindible per mediar l'activitat SHH. No obstant això, els ratolins mutants Gli2 presenten anomalies a la medul·la espinal ventral, amb defectes greus a la placa del sòl i a les interneurones amb més ventral (V3). Gli3 antagonitza la funció SHH de manera dependent de la dosi, promovent els subtipus neuronals dorsals. Els fenotips mutants SHH es poden rescatar en un doble mutant SHH / Gli3. Les proteïnes Gli tenen un domini d'activació terminal C i un domini repressiu N-terminal.
Es suggereix SHH per promoure la funció d'activació dels Gli2 i inhibir l'activitat repressiva dels Gli3. SHH també sembla promoure la funció d'activació de Gli3, però aquesta activitat no és prou forta. La concentració graduada de SHH dona lloc a una activitat graduada dels Gli 2 i Gli3, que afavoreixen els subtipus neuronals ventral i dorsal a la medul·la espinal ventral. Les proves dels mutants Gli3 i SHH / Gli3 mostren que SHH regula principalment la restricció espacial dels dominis progenitors en lloc de ser inductius, ja que els mutants SHH / Gli3 mostren una barreja de tipus cel·lulars.
El SHH també indueix altres proteïnes amb les quals interactua i aquestes interaccions poden influir en la sensibilitat d'una cèl·lula envers el SHH. La proteïna que interactua amb l'eriçó (HHIP) és induïda per SHH, que al seu torn atenua la seva activitat de senyalització. La vitronectina és una altra proteïna que és induïda per SHH; actua com un co-factor obligatori per a la senyalització SHH al tub neural.