La transformació maligna és el procés mitjançant el qual les cèl·lules adquireixen les propietats del càncer. Això pot ocórrer com a procés primari en teixits normals o, secundàriament, com a degeneració maligna d'un tumor benigne existent prèviament.
Causes Hi ha moltes causes de transformació maligna primària o carcinogènesi. La majoria dels càncers humans als Estats Units són causats per factors externs, que són en gran part evitables. Aquests factors van ser resumits per Doll i Peto el 1981, i encara es consideraven vàlids el 2015. Aquests factors s'enumeren a la taula. +Factors externs del càncer Factor Percentatge estimat de morts per càncer Dieta 35 Tabac 30 Infecció 10 Comportament reproductiu i sexual a 7 Ocupació 4 Alcohol 3 Llum solar (UV) 3 Pol · lució 2 Medicaments i procediments mèdics 1 Additius alimentaris <1 Productes industrials <1 a Les conductes reproductives i sexuals inclouen: nombre de parelles; edat a la primera menstruació; zero versus un o més naixements vius
Exemples de transformació maligna relacionada amb la dieta Dieta i càncer de còlon El càncer de còlon és un exemple dels mecanismes pels quals la dieta, el principal factor que apareix a la taula, és un factor extern del càncer. La dieta occidental dels afroamericans als Estats Units s'associa amb una taxa anual de càncer de còlon de 65 per cada 100.000 individus, mentre que la dieta alta en fibra / baixa en greixos dels nadius africans rurals de Sud-àfrica s'associa amb una taxa anual de càncer de còlon <5 per cada 100.000. L'alimentació de la dieta occidental durant dues setmanes als nadius africans va augmentar els seus àcids biliars secundaris, inclòs l'àcid deoxicolic cancerigen, en un 400%, i també va canviar la microbiota del còlon. Les proves revisades per Sun i Kato indiquen que les diferències en la microbiota de còlon humà tenen un paper important en la progressió del càncer de còlon.
Dieta i càncer de pulmó Un segon exemple, relacionant un component dietètic amb un càncer, és il·lustrat pel càncer de pulmó. Es van realitzar dos grans estudis basats en la població, un a Itàlia i un als Estats Units. A Itàlia, la població de l'estudi constava de dues cohorts: la primera, amb 1721 individus diagnosticats de càncer de pulmó i cap malaltia greu, i la segona, el 1918, controlaven individus amb antecedents de càncer de pulmó o malalties avançades. Tots els individus van omplir un qüestionari sobre la freqüència dels aliments, que incloïa el consum de nous, avellanes, ametlles i cacauets i que indicava l'estatus de fumador. Als Estats Units, 495.785 membres de l'AARP van ser interrogats sobre el consum de cacauet, nous, llavors o altres fruits secs, a més d'altres aliments i l'estatus de fumador. En aquest estudi nord-americà es van identificar 18.533 casos de càncer de pulmó incident durant fins a 16 anys de seguiment. En general, les persones amb el quintil més alt de freqüència de consum de fruits secs tenien un 26% menys de risc de càncer de pulmó a l'estudi italià i un 14% menor risc de càncer de pulmó a l'estudi nord-americà. Es van obtenir resultats similars entre els fumadors.
A causa del tabac Els compostos químics més importants del tabac fumat que són cancerígens són els que produeixen danys a l'ADN, ja que sembla que la darrera causa principal del càncer. Cunningham et altri. combinar el pes de micrograms del compost en el fum d'una cigarreta amb l'efecte genotòxic conegut per micrograma per identificar els compostos més cancerígens del fum de les cigarretes. Aquests compostos i els seus efectes genotòxics es detallen a l'article cigarreta. Els tres compostos principals són l’ acroleïna, el formaldehid i l’ acrilonitril, tots carcinògens coneguts .
Per infecció Virus El 2002, l'Agència Internacional per a la Investigació del Càncer de les Organitzacions Mundials de la Salut estimar que l'11,9% dels càncers humans són causats per un dels set virus (vegeu la taula general de l'Oncovirus). Es tracta del virus Epstein-Barr (EBV o HHV4); Herpesvirus associat al sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV8); Virus de l'hepatitis B i de l'hepatitis C (VHB i VHC); Virus T-limfotròfic humà 1 (HTLV-1); Poliomavirus de cèl·lules de Merkel (MCPyV); i un grup de papilomavirus humans alfa (VPH).
Bacteris Helicobacter pylori i càncer gàstric El 1995 les proves epidemiològiques van indicar que la infecció per Helicobacter pylori augmenta el risc de carcinoma gàstric. Més recentment, l'evidència experimental va demostrar que la infecció per soques bacterianes Helicobacter pylori cagA-positives produeix greus graus d'inflamació i danys oxidatius de l'ADN, que condueixen a la progressió cap al càncer gàstric.
Altres funcions bacterianes en la carcinogènesi Perera et al. referia a diversos articles que assenyalaven el paper dels bacteris en altres càncers. Van assenyalar estudis individuals sobre el paper de Chlamydia trachomatis en el càncer de coll uterí, Salmonella typhi en el càncer de vesícula biliar i Bacteroides fragilis i Fusobacterium nucleatum en el càncer de còlon. Meurman ha resumit recentment proves que relacionen la microbiota oral amb la carcinogènesi. Tot i que són suggeridors, aquests estudis necessiten una confirmació addicional.
Factors subjacents comuns en el càncer Mutacions Una de les comunitats subjacents en els càncers és la mutació genètica, adquirida per herència o, més comunament, per mutacions en l'ADN somàtic amb el pas del temps. Les mutacions considerades importants en els càncers són les que alteren els gens que codifiquen les proteïnes (l'exoma). Com Vogelstein et altri. assenyalem que un tumor típic conté de dos a vuit mutacions del "gen conductor" de l'exoma i un nombre més gran de mutacions de l'exoma que són "passatgers" que no confereixen cap avantatge de creixement selectiu.
Els càncers també presenten generalment inestabilitat del genoma, que inclou una alta freqüència de mutacions en l'ADN no codificador que constitueix aproximadament el 98% del genoma humà. El nombre mitjà de mutacions de seqüència d'ADN en tot el genoma del teixit del càncer de mama és d'uns 20.000. En un melanoma mitjà (on els melanomes tenen una freqüència de mutació de l'exoma), el nombre total de mutacions de seqüència d'ADN és d'aproximadament 80.000.
Alteracions epigenètiques Silenciament de la transcripció Una segona comuna subjacent en els càncers és la regulació epigenètica alterada de la transcripció. En els càncers, la pèrdua d'expressió gènica es produeix aproximadament 10 vegades més freqüentment mitjançant el silenci de la transcripció epigenètica (causada, per exemple, per la hipermetilació del promotor de les illes CpG) que per mutacions. Com Vogelstein et al. assenyalen que en un càncer colorectal sol haver-hi aproximadament 3 a 6 mutacions del conductor i de 33 a 66 autostopistes o passatgers. En canvi, la freqüència de les alteracions epigenètiques és molt més gran. En els tumors de còlon en comparació amb la mucosa colònica adjunta d'aparició normal, hi ha entre 600 i 800 illes CpG fortament metilades en promotors de gens dels tumors mentre que les corresponents illes CpG no estan metilades a la mucosa adjacent. Aquesta metilació desactiva l'expressió d'un gen tan completament com ho faria una mutació. Al voltant del 60-70% dels gens humans tenen una illa CpG a la seva regió promotora. En els càncers de còlon, a més dels gens hipermetilats, altres centenars de gens tenen promotors hipometilats (poc metilats), cosa que provoca que aquests gens s'encenguin quan normalment s'apagarien. .
Silenciament post-transcripcional Les alteracions epigenètiques també es duen a terme per un altre element regulador important, el dels microRNA (miRNA). En els mamífers, aquestes petites molècules d'ARN no codificants regulen aproximadament el 60% de l'activitat transcripcional dels gens que codifiquen proteïnes. El silenci epigenètic o la sobreexpressió epigenètica de gens miRNA, causada per la metilació aberrant de l'ADN de les regions promotores que controlen la seva expressió, és un esdeveniment freqüent en les cèl·lules canceroses. Es va trobar que gairebé un terç dels promotors de miRNA actius en cèl·lules mamàries normals estaven hipermetilats en cèl·lules de càncer de mama, i és una proporció de promotors amb metilació alterada diverses vegades superior a la que s'observa habitualment en gens codificadors de proteïnes. Altres promotors de microRNA estan hipometilats en els càncers de mama i, com a resultat, aquests microRNA estan sobreexpressats. Diversos d'aquests microARN sobreexpressats tenen una influència important en la progressió cap al càncer de mama. El BRCA1 s'expressa normalment a les cèl·lules del pit i d'altres teixits, on ajuda a reparar l'ADN danyat o a destruir les cèl·lules si l'ADN no es pot reparar. El BRCA1 participa en la reparació de danys cromosòmics amb un paper important en la reparació sense errors de trencaments de doble cadena d'ADN.
L'expressió del BRCA1 és reduïda o indetectable en la majoria dels càncers de mama ductals d'alt grau. Només al voltant del 3-8% de totes les dones amb càncer de mama tenen una mutació en BRCA1 o BRCA2. La hipermetilació del promotor BRCA1 només era present en el 13% dels carcinomes de mama primaris no seleccionats. No obstant això, es va trobar que els càncers de mama tenien un augment aproximat de 100 vegades en miR-182, en comparació amb el teixit mamari normal. En les línies cel·lulars del càncer de mama, hi ha una correlació inversa dels nivells de proteïnes BRCA1 amb l'expressió de miR-182. Així, sembla que gran part de la reducció o absència de BRCA1 en càncers de mama ductals d'alt grau es pot deure a un miR-182 sobreexpressat. A més de miR-182, un parell de microRNA gairebé idèntics, miR-146a i miR-146b-5p, també reprimeixen l'expressió de BRCA1. Aquests dos microRNA s'expressen excessivament en tumors triple negatius i la seva sobreexpressió dona lloc a la inactivació de BRCA1. Per tant, miR-146a i / o miR-146b-5p també poden contribuir a reduir l'expressió de BRCA1 en aquests càncers de mama triple negatius
La regulació post-transcripcional per microRNA es produeix a través del silenciament translacional de l'ARNm diana o mitjançant la degradació de l'ARNm diana, mitjançant la unió complementària, principalment a seqüències específiques de les tres regions no traduïdes de l'ARNm del gen diana. El mecanisme de silenciat translacional o degradació de l'ARNm diana s'implementa a través del complex de silenciat induït per l'ARN (RISC).
Silenciament del gen reparador de l'ADN El silenciament d'un gen reparador de l'ADN per hipermetilació o una altra alteració epigenètica sembla ser un pas freqüent en la progressió cap al càncer. Com es resumeix en una ressenya, hipermetilació del promotor del gen MGMT de reparació d'ADN es produeix en el 93% dels càncers de bufeta, el 88% dels càncers d'estómac, el 74% dels càncers de tiroide, el 40% -90% dels càncers colorectals i el 50% dels càncers cerebrals. A més, la hipermetilació promotora dels gens de reparació de l'ADN LIG4, NEIL1, ATM, MLH1 o FANCB es produeix amb freqüències entre el 33% i el 82% en un o més càncers de cap i coll, càncers de pulmó de cèl·lules no petites o cèl·lules no petites. càncer de pulmó carcinomes de cèl·lules escamoses. A més, l'article Helicasa ATP dependent de la síndrome de Werner indica que el gen reparador de l'ADN WRN té un promotor que sovint es hipermetilat en diversos tipus de càncer, amb una hipermetilació WRN que es produeix entre l'11% i el 38% de colorectal, cap i coll, estómac, pròstata, càncer de mama, tiroide, limfoma no Hodgkin, condrosarcoma i osteosarcoma..