miniatura|Cariograma esquemàtic que mostra el genoma humà, amb 23 parells de cromosomes, i el genoma mitocondrial humà a escala a la part inferior esquerra (anotat "MT"). El seu genoma és relativament petit en comparació amb la resta, i el seu nombre de còpies per cèl·lula humana varia des de 0 (eritròcits) fins a 1.500.000 (oòcits). La genètica mitocondrial humana és l'estudi de la genètica de l'ADN mitocondrial humà (l'ADN contingut en els mitocondris humans). El genoma mitocondrial humà és la totalitat de la informació hereditària continguda en els mitocondris humans. Els mitocondris són petites estructures de les cèl·lules que generen energia per a la cèl·lula per utilitzar-la i, per tant, s'anomenen les "centrales d'energia" de la cèl·lula.
L'ADN mitocondrial (ADNmt) no es transmet a través de l'ADN nuclear (ADNn). En els humans, com en la majoria dels organismes pluricel·lulars, l'ADN mitocondrial només s'hereta de l'òvul de la mare. Hi ha teories, però, que la transmissió paterna d'ADNmt en humans es pot produir en determinades circumstàncies.
Per tant, l'herència mitocondrial és no mendeliana, ja que l'herència mendeliana suposa que la meitat del material genètic d'un òvul fecundat (zigot) deriva de cada progenitor.
El vuitanta per cent de l'ADN mitocondrial codifica l'ARN mitocondrial i, per tant, la majoria de les mutacions de l'ADN mitocondrial condueixen a problemes funcionals, que es poden manifestar com a trastorns musculars (miopaties).
Com que proporcionen 30 molècules d'ATP per molècula de glucosa en contrast amb les 2 molècules d'ATP produïdes per la glucòlisi, els mitocondris són essencials per a tots els organismes superiors per mantenir la vida. Les malalties mitocondrials són trastorns genètics transportats a l'ADN mitocondrial, o ADN nuclear que codifica components mitocondrials. Els problemes lleus amb qualsevol dels nombrosos enzims utilitzats pels mitocondris poden ser devastadors per a la cèl·lula i, al seu torn, per a l'organisme.
Quantitat En humans, l'ADN mitocondrial (ADNmt) forma molècules circulars tancades que contenen 16.569 parells de bases d'ADN, i cadascuna d'aquestes molècules normalment conté un conjunt complet de gens mitocondrials. Cada mitocondri humà conté, de mitjana, aproximadament 5 d'aquestes molècules d'ADNmt, amb una quantitat que oscil·la entre 1 i 15. Cada cèl·lula humana conté aproximadament 100 mitocondris, la qual cosa dona un nombre total de molècules d'ADNmt per cèl·lula humana d'aproximadament 500. La quantitat de mitocondris per cèl·lula també varia segons el tipus de cèl·lula, amb alguns exemples:
Eritròcits : 0 mitocondris per cèl·lula. Limfòcits : 3 mitocondris per cèl·lula. Òvuls : les cèl·lules d'òvul madures de la metafase II poden contenir 100.000 mitocondris i 50.000–1.500.000 còpies del genoma mitocondrial (corresponent a fins al 90% de l'ADN de l'òvul).
Patrons d'herència alt=Unaffected mother and affected father leads to all unaffected children, affected mother and unaffected father leads to all affected children|miniatura|Patrons d'herència mitocondrial miniatura|El motiu de l'herència materna en l'ADN mitocondrial és que quan l'espermatozoide entra a l'òvul, descarta la seva part mitjana, que conté els seus mitocondris, de manera que només el seu cap amb el nucli penetra a l'òvul. Com que les malalties mitocondrials (malalties degudes al mal funcionament dels mitocondris) es poden heretar tant per via materna com per herència cromosòmica, la forma en què es transmeten de generació en generació pot variar molt segons la malaltia. Les mutacions genètiques mitocondrials que es produeixen a l'ADN nuclear es poden produir en qualsevol dels cromosomes (segons l'espècie). Les mutacions heretades a través dels cromosomes poden ser autosòmiques dominants o recessives i també poden ser dominants o recessives vinculades al sexe. L'herència cromosòmica segueix les lleis mendelianes normals, malgrat que el fenotip de la malaltia pot estar emmascarat.
A causa de les complexes maneres en què l'ADN mitocondrial i nuclear "es comuniquen" i interactuen, fins i tot l'herència aparentment simple és difícil de diagnosticar. Una mutació en l'ADN cromosòmic pot canviar una proteïna que regula (augmenta o disminueix) la producció d'una altra proteïna determinada als mitocondris o al citoplasma; això pot provocar símptomes lleugers, si n'hi ha, notables. D'altra banda, algunes mutacions devastadores de l'ADNmt són fàcils de diagnosticar pel seu dany generalitzat als teixits musculars, neuronals i/o hepàtics (entre altres teixits d'alta energia i dependents del metabolisme) i perquè estan presents a la mare i a tots els teixits. la descendència.
El nombre de molècules d'ADNmt afectades heretades per una descendència específica pot variar molt perquè
els mitocondris dins de l'oòcit fecundat és el que haurà de començar la nova vida (en termes d'ADNmt), el nombre de mitocondris afectats varia de cèl·lula (en aquest cas, l'oòcit fecundat) a cèl·lula en funció tant del nombre que ha heretat de la seva cèl·lula mare com de factors ambientals que poden afavorir l'ADN mitocondrial mutant o salvatge, el nombre de molècules d'ADNmt als mitocondris varia entre dos i deu.
És possible, fins i tot en els naixements de bessons, que un nadó rebi més de la meitat de molècules d'ADNmt mutants, mentre que l'altre bessó pot rebre només una petita fracció de molècules d'ADNmt mutants respecte al tipus salvatge (depenent de com es divideixen els bessons entre si i com molts mitocondris mutants es troben a cada costat de la divisió). En alguns casos, alguns mitocondris o un mitocondri de l'espermatozoide entra a l'oòcit, però els mitocondris paterns es descomponen activament.
Gens Els gens del genoma mitocondrial humà són els següents.
Cadena de transport d'electrons i humanina Originalment es creia incorrectament que el genoma mitocondrial contenia només 13 gens codificants de proteïnes, tots ells codificant proteïnes de la cadena de transport d'electrons. Tanmateix, l'any 2001, es va descobrir una catorzena proteïna biològicament activa anomenada humanina, i es va trobar que estava codificada pel gen mitocondrial MT-RNR2 que també codifica part del ribosoma mitocondrial (fet d'ARN): Nº del complex Categoria Gens Posicions en el mitogenoma Fil I NADH deshidrogenasa MT-ND1 3.307–4.262 L MT-ND2 4.470–5.511 L MT-ND3 10.059–10.404 L MT-ND4L 10.470–10.766 L MT-ND4 10.760–12.137 (superposició amb MT-ND4L) L MT-ND5 12.337–14.148 L MT-ND6 14.149–14.673 H III Coenzim Q - citocrom c reductasa / Citocrom b MT-CYB 14.747–15.887 L IV Citocrom c oxidasa MT-CO1 5.904–7.445 L MT-CO2 7.586–8.269 L MT-CO3 9.207–9.990 L V ATP sintasa MT-ATP6 8.527–9.207 (superposició amb MT-ATP8) L MT-ATP8 8.366–8.572 L — Humanina MT-RNR2 — — A diferència de les altres proteïnes, la humanina no roman als mitocondris, i interactua amb la resta de la cèl·lula i els receptors cel·lulars. La humanina pot protegir les cèl·lules cerebrals inhibint l'apoptosi. Malgrat el seu nom, també existeixen versions d'humanina en altres animals, com el rattin a les rates.
ARNr Els següents gens codifiquen ARNr: Subunitat ARNr Gens Posicions en el mitogenoma Fil Petita (SSU) 12S MT-RNR1 648–1.601 L Gran (LSU) 16S MT-RNR2 1.671–3.229 L
ARNt Els següents gens codifiquen els ARNt : Aminoàcid3-Lletres1-LletraADM MTPosicionsFilAlaninaAlaAMT-TA5,587–5,655HArgininaArgRMT-TR10,405–10,469LAsparaginaAsnNMT-TN5,657–5,729HÀcid aspàrticAspDMT-TD7,518–7,585LCisteïnaCysCMT-TC5,761–5,826HÀcid glutàmicGluEMT-TE14,674–14,742HGlutaminaGlnQMT-TQ4,329–4,400HGlicinaGlyGMT-TG9,991–10,058LHistidinaHisHMT-TH12,138–12,206LIsoleucinaIleIMT-TI4,263–4,331LLeucinaLeu (UUR)LMT-TL13,230–3,304LLeucinaLeu (CUN)LMT-TL212,266–12,336LLisinaLysKMT-TK8,295–8,364LMetioninaMetMMT-TM4,402–4,469LFenilalaninaPheFMT-TF577–647LProlinaProPMT-TP15,956–16,023HSerinaSer (UCN)SMT-TS17,446–7,514HSerinaSer (AGY)SMT-TS212,207–12,265LTreoninaThrTMT-TT15,888–15,953LTriptòfanTrpWMT-TW5,512–5,579LTirosinaTyrYMT-TY5,826–5,891HValinaValVMT-TV1,602–1,670L
Localització dels gens L'ADN mitocondrial tenia tradicionalment les dues cadenes d'ADN designades la cadena pesada i la cadena lleugera, a causa de les seves densitats flotants durant la separació en gradients de clorur de cesi, que es va trobar que estava relacionada amb el contingut relatiu de nucleòtids G+T de el fil. Tanmateix, la confusió de l'etiquetatge d'aquestes cadenes està molt estesa, i sembla que s'origina amb la identificació de la cadena de codificació majoritària com a pesada en un article influent el 1999. En humans, la cadena lleugera de l'ADNmt porta 28 gens i la cadena pesada de l'ADNmt només porta 9 gens. Vuit dels 9 gens de la cadena pesada codifiquen les molècules d'ARNt mitocondrials. L'ADNmt humà està format per 16.569 parells de nucleòtids. Tota la molècula està regulada per una sola regió reguladora que conté els orígens de la replicació tant de cadenes pesades com lleugeres. S'ha cartografiat tota la molècula d'ADN mitocondrial humà.
Variants del codi genètic El codi genètic és, en la seva majoria, universal, amb poques excepcions: la genètica mitocondrial inclou alguns d'aquests. Per a la majoria dels organismes, els " codons de parada " són "UAA", "UAG" i "UGA". En els mitocondris de vertebrats, "AGA" i "AGG" també són codons de parada, però no "UGA", que codifica el triptòfan. "AUA" codifica la isoleucina a la majoria d'organismes, però la metionina a l'ARNm mitocondrial de vertebrats.
Hi ha moltes altres variacions entre els codis utilitzats per altres m/ARNt mitocondrials, que no van resultar perjudicials per als seus organismes, i que es poden utilitzar com a eina (juntament amb altres mutacions entre el mtDNA/ARN de diferents espècies) per determinar proximitat relativa de l'ascendència comuna d'espècies relacionades. (Com més relacionades estiguin dues espècies, més mutacions d'ADNmt/ARN seran les mateixes en el seu genoma mitocondrial).
Mitjançant aquestes tècniques, s'estima que els primers mitocondris van sorgir fa uns 1.500 milions d'anys. Una hipòtesi generalment acceptada és que els mitocondris es van originar com un procariota aeròbic en una relació simbiòtica dins d'un eucariota anaeròbic.
Replicació, reparació, transcripció i traducció La replicació mitocondrial està controlada per gens nuclears i està específicament adequada per fer tantes mitocondris com necessiti aquella cèl·lula en concret en el moment.
La transcripció mitocondrial en humans s'inicia a partir de tres promotors, H1, H2 i L (cadena pesada 1, cadena pesada 2 i promotors de cadena lleugera). El promotor H2 transcriu gairebé tota la cadena pesada i el promotor L transcriu tota la cadena lleugera. El promotor H1 provoca la transcripció de les dues molècules d'ARNr mitocondrials.
Quan la transcripció té lloc a la cadena pesada es crea una transcripció policistrònica. La cadena lleugera produeix petites transcripcions, que es poden utilitzar com a cebadors, o una transcripció llarga. La producció d'encebadors es produeix mitjançant el processament de transcripcions de cadena lleugera amb la RNasa Mitocondrial MRP (Processament de l'ARN mitocondrial). El requisit de transcripció per produir cebadors vincula el procés de transcripció amb la replicació de l'ADNmt. Les transcripcions de longitud completa es tallen en molècules funcionals d'ARNt, ARNr i ARNm.
El procés d'inici de la transcripció en els mitocondris implica tres tipus de proteïnes: l'ARN polimerasa mitocondrial (POLRMT), el factor de transcripció mitocondrial A (TFAM) i els factors de transcripció mitocondrial B1 i B2 (TFB1M, TFB2M). POLRMT, TFAM i TFB1M o TFB2M s'assemblen als promotors mitocondrials i comencen la transcripció. Es desconeixen els esdeveniments moleculars reals implicats en l'inici, però aquests factors constitueixen la maquinària de transcripció basal i s'ha demostrat que funcionen in vitro.