El factor neurotròfic derivat del cervell o BDNF (de l'anglès brain-derived neurotrophic factor) és una proteïna que pertany a la família de les neurotrofines, un conjunt de factors de creixement que regulen el desenvolupament i la supervivència de les neurones tant al sistema nerviós central com al perifèric. El BDNF és especialment abundant a l'escorça cerebral, l'hipocamp i altres regions implicades en processos cognitius, on exerceix un paper essencial en la plasticitat sinàptica, l'aprenentatge i la memòria.

A nivell molecular, el BDNF actua a través de la seva unió al receptor TkrB (receptor tirosina-cinasa), pel qual presenta molta afinitat. Aquesta unió desencadena una sèrie de vies de senyalització que promouen la supervivència i la diferenciació neuronal, contribuint així al manteniment de l'homeòstasi neuronal i a la regulació de l'activitat sinàptica. Alteracions en l'expressió o la funció del BDNF s'han vist relacionades amb diverses malalties neurològiques i psiquiàtriques, com la depressió, l'alzheimer, l'anorèxia nerviosa o l'esquizofrènia.

Descobriment El primer factor de creixement descobert va ser el factor de creixement nerviós o NGF, per Rita Levi-Montalcini i Stanley Cohen a la dècada del 1950. Durant les següents dècades, es va identificar l'existència d'alguns medis cel·lulars i molècules que també promovien el creixement cel·lular. La caracterització del BDNF s'apropa l'any 1978, quan Y. A. Barde i cols. publiquen que el medi de cultiu cel·lular de cèl·lules de glioma conté una substància o factor, diferent del NGF, amb capacitat per fer créixer les neurites de neurones sensorials. Aquest treball desafiava la idea que el NGF era l'única molècula amb aquesta propietat. En els treballs subseqüents, aquest factor va ser aïllat i designat com factor neurotròfic derivat del cervell o BDNF l'any 1988. El BDNF va ser la segona neurotrofina a ser descoberta. Actualment (2025), els membres d'aquesta família de factors tròfics del sistema nerviós són el NGF, el BDNF, la neurotrofina 3 (NT-3) i la neurotrofina 4/5 (NT-4/5).

Gen BDNF El gen que codifica la síntesi del BDNF es troba al cromosoma 11 (regió 11p14.1) i està format per 12 exons. La seqüència codificant principal es troba a l’exó IX.

Mitjançant el procés d'empalmament alternatiu (splicing alternatiu), aquest gen pot generar múltiples transcrits d'ARN missatger (ARNm) madurs. D’entre aquests transcrits, almenys un codifica la forma precursora del BDNF, denominada pre-pro-BDNF. Les altres variants d’ARNm, tot i provenir del mateix gen, donen lloc a altres isoformes del BDNF. Aquestes es diferencien principalment en la longitud del pre-domini, ja que el pro-domini i el domini madur es mantenen conservats.

Estructura i dominis miniatura|Estructura in silico del pre-pro-BDNF humà. Cada domini s’ha marcat amb un color: en blau, el domini madur; en verd, el pro-domini; i en vermell, el pèptid senyal. Figura original. Predicció estructural realitzada amb AlphaFold. Inicialment, el BDNF és sintetitzat com a pre-pro-BDNF. Aquesta és la seva forma precursora i està composta per tres dominis: el pre-domini (o pèptid senyal), el pro-domini i el domini madur (o m-domini).

El pre-pro-BDNF adopta una estructura secundària formada per hèlixs 𝛼 i làmines β antiparal·leles. A més, el BDNF és considerat una proteïna intrínsecament desordenada (IDP) perquè el m-BDNF és un domini estructurat, mentre que el pro-BDNF conté una regió intrínsecament desordenada (IDR) de més de 100 residus. Per això el pro-domini és predit per l’Alpha Fold amb un nivell de confiança majoritàriament baix (70 > pLDDT > 50) o molt baix (pLDDT < 50), i el domini madur i el pèptid senyal amb un nivell de confiança molt alt (pLDDT > 90) i/o alt (90 > pLDDT > 70). Això té conseqüències notables en les seves respectives funcions: el m-BDNF facilita la neurogènesi i, el pro-BDNF, l'apoptosi.

D'altra banda, el BDNF pot ser tallat en diferents punts tant a nivell intra- com extracel·lular. De cadascuna d’aquestes escissions s’obtindran les diverses isoformes actives del BDNF (el pro-BDNF, el pro-domini i el m-BDNF) i/o el pètid senyal. Aquest últim és una seqüència curta d'aminoàcids localitzada a l'extrem N-terminal de la proteïna que s'encarrega de dirigir el pre-pro-BDNF des del reticle endoplasmàtic (RE) fins a l'aparell de Golgi. miniatura|Estructura in silico del pre-pro-BDNF humà (UniProt: P23560) amb els diferents nivells de confiança predits per Alpha-Fold. En blau marí, nivell de confiança molt alt (pLDDT > 90); en blau clar, alt (90 > pLDDT > 70); en groc, baix (70 > pLDDT > 50); i en taronja, molt baix (pLDDT < 50). Render i animació creada amb el software Mol* Viewer.

Isoformes actives miniatura|396x396px|Dominis del BDNF al llarg de la seva maduració. Cada isoforma funcional del BDNF interacciona amb el seu corresponent receptor. Figura pròpia creada amb BioRender i adaptada de Kowiański et al., (2018). Pro-BDNF El pro-BDNF està compost pel pro-domini i el m-domini, cadascun dels quals té afinitat per un receptor diferent: el primer s'uneix a la sortilina i el segon al p75NTR. Aquestes interaccions determinen la seva funció.

Pro-domini Tot i que la funció del pro-domini encara no és del tot coneguda, alguns estudis apunten a una possible actuació com a xaperona molecular. Concretament, es creu que el pro-domini participaria en el correcte plegament del m-BDNF.

m-BDNF El m-BDNF està format per 119 aminoàcids (14 kDa) i conté tres ponts disulfur intramoleculars disposats en una configuració de nus de cistina. Es dimeritza de manera no covalent i presenta afinitat pel receptor tirosina-cinasa TrkB. D'aquesta interacció en resulten múltiples efectes relacionats amb la plasticitat neuronal.

Síntesi i maduració miniatura|409x409px|Procés de maduració del BDNF. (1) Síntesi i plegament del pre-pro-BDNF al RE. (2) Processament del pre-pro-BDNF a l’aparell de Golgi i consegüent obtenció del pro-BDNF. (3) Processament del pro-BDNF a les vesícules de secreció i consegüent obtenció del m-BDNF. (4) Secreció extracel·lular del pro- i el m-BDNF. (5) Processament del pro-BDNF secretat i consegüent obtenció del m-BDNF. Imatge pròpia creada amb BioRender i adaptada de Kowiański et al., (2018). Com el seu nom indica, el factor de creixement derivat del cervell és una proteïna sintetitzada als somes de les neurones i a la glia de tot l'encèfal, especialment a l'hipocamp i l'escorça cerebral. El gen humà del BDNF codifica una proteïna en forma de precursor, anomenat pre-pro-BDNF.

El pre-pro-BDNF és sintetitzat i plegat al reticle endoplasmàtic (RE). Durant la translocació a l'aparell de Golgi (AG) o al mateix AG, la seqüència senyal del pre-pro-BDNF és tallada per proteases intracel·lulars i s'obté el pro-BDNF, format pel pro-domini i el domini madur. Aquestes proteases poden actuar de nou a les vesícules de secreció eliminant el pro-domini. Com a resultat, s'obté el m-BDNF. Tant el pro-BDNF com el m-BDNF són secretats a l'espai extracel·lular, on part del pro-BDNF pot ser processat per proteases extracel·lulars i donar lloc al m-BDNF. Un cop al medi extracel·lular, el pro-BDNF i el m-BDNF exerceixen funcions oposades sobre el teixit nerviós.

Les neurones secreten BDNF mitjançant l'exocitosi, dins d'unes vesícules especials: les vesícules de nucli dens. Aquestes vesícules s'alliberen a les terminacions neuronals amb un mecanisme calci-depenent, però, a diferència de les vesícules sinàptiques, es generen al soma, on acumulen neuropèptids de nova síntesi i alliberats a les terminacions neuronals.

Mecanisme i funcions El BDNF madur té una alta afinitat pel receptor tirosina-cinasa TrkB, el qual es troba tant en les membranes presinàptiques com postsinàptiques de les neurones. Quan el m-BDNF s'uneix al receptor TrkB, aquest darrer s'estimula i experimenta una homodimerització i una autofosforilació. Fruit d'aquesta interacció s'activen una sèrie de vies de senyalització dins la neurona que afavoreixen la supervivència, la diferenciació cel·lular i la comunicació sinàptica.

Addicionalment, el m-BDNF també modula l'activitat sinàptica, promou l'allargament de les espines dendrítiques i facilita la potenciació a llarg termini. Tots aquests processos són essencials per a la plasticitat neuronal, l’aprenentatge i la memòria.

En canvi, el pèptid precursor pro-BDNF té molta més afinitat pel receptor de neurotrofines p75 (p75NTR) i per la sortilina: el receptor p75NTR s'uneix al domini madur del pro-BDNF, mentre que el pro-domini s'uneix preferentment al receptor de la sortilina. L’activació d’aquests receptors comporta la reducció de connexions sinàptiques, la inhibició del creixement neuronal i l’activació de mecanismes apoptòtics. El pro-BDNF també s'ha vist implicat en la regulació del sistema immunitari i de la resposta inflamatòria.

Per tant, l'equilibri entre aquestes isoformes, el m-BDNF i el pro-BDNF, és crucial per regular el desenvolupament del cervell i les adaptacions del sistema nerviós al llarg de la vida.

SNPs (polimorfismes de nucleòtids simples) C270T El polimorfisme C270T és una variació genètica situada a la regió no codificant del gen BDNF, concretament a l'exó II. Consisteix en la substitució d’una citosina per una timina a la posició 270 de la seqüència de nucleòtids del gen BDNF.

Tot i que aquest canvi no modifica directament la seqüència d'aminoàcids del BDNF, pot influir en la regulació de l’expressió del gen, alterant la quantitat de proteïna produïda. Diversos estudis han suggerit que la presència de l'al·lel T podria associar-se a una reducció dels nivells de BDNF i a una major vulnerabilitat a trastorns neurodegeneratius i psiquiàtrics com l’alzheimer, la depressió o l'esquizofrènia. Estudis més recents també relacionen aquest polimorfisme amb la malaltia de Parkinson.

Tanmateix, com que els estudis no mostren resultats consistents, el polimorfisme C270T no es considera un factor causal directe de cap malaltia o trastorn, sinó més aviat un possible modulador de l’activitat del BDNF.

Val66Met El polimorfisme Val66Met és una mutació de sentit erroni que consisteix en la substitució de l'aminoàcid valina per una metionina a la posició 66 de la proteïna, posició que correspon al pro-domini.

Aquesta variant genètica modifica lleugerament la conformació del pro-domini i, per extensió, la del pro-BDNF, però sense impedir-ne la unió als seus receptors específics. Tot i això, la sortilina mostra diferents afinitats per les formes Val66 i Met66 del pro-domini.

Pel que fa a la funció, Val66Met altera la distribució intracel·lular del BDNF i redueix la seva secreció a l'escletxa sinàptica. Aquest fet pot afectar negativament la plasticitat neuronal i, de retruc, processos com l’aprenentatge i la memòria.

D'altra banda, aquesta mutació s’ha vist relacionada amb una major vulnerabilitat a diversos trastorns neuropsiquiàtrics, com la depressió, l'ansietat o l'esquizofrènia. A més, estudis basats en ressonància magnètica cranial semblen indicar que els portadors de l’al·lel Met66 presenten canvis anatòmics subtils en regions com l'hipocamp i l’escorça prefrontal, fet que suggereix que la variant Val66Met pot influir en el desenvolupament i funcionament del cervell humà.

Malalties associades Transtorns neuropsiquiàtrics Cada cop hi ha més evidències que una part de l'etiologia dels trastorns psiquiàtrics podria ser deguda a una desregulació de la plasticitat sinàptica, probablement causada per una síntesi i/o alliberament alterat de neurotrofines.

En el cas del BDNF, el polimorfisme Val66Met sembla estar relacionat amb un augment del risc de patir depressió, trastorn obsessivocompulsiu i addiccions a les drogues, entre d'altres.

Anorèxia