miniatura|Representació esquemàtica de l'estructura de la interleucina-6 humana La interleucina-6 (IL-6) és una glicoproteïna que actua com a citocina proinflamatòria i com a miocina antiinflamatòria, paper que està mediat pels seus efectes inhibidors sobre la TNF-alfa i la IL-1, i l'activació del IL-1ra i la IL-10. En els éssers humans, està codificat pel gen IL6 situat al braç curt del cromosoma 7 (8,9,17).
Té un paper important en diferents funcions biològiques com la inflamació, el metabolisme via patogènesis de malalties metabòliques i cardiovasculars, la immunoregulació i la hematopoiesis, pel que una disminució dels seus nivells es pot associar amb una defensa insuficient davant de diversos patògens. També es considera fonamental en el pas de la immunitat innata a l'adaptativa. Aquesta interleucina és secretada per diferents cèl·lules com són els limfòcits T i B per a que actuï com a mediador de la proliferació, diferenciació, activació i supervivència cel·lular, i per cèl·lules parenquimàtiques com les endotelials, els queratinocits, els adipòcits i les cèl·lules mesangials, com a resposta innata a través de receptors de reconeixement de patrons. També és secretada pels monòcits, els fibroblasts on estimula la producció de col·lagen, els sinoviocits, algunes cèl·lules tumorals, els osteoblasts, per a estimular a formació i la diferenciació dels osteoclasts, i cèl·lules del múscul llis com a citocina proinflamatòria. A més, unes altres de les seves funcions són la modulació de la producció de proteïnes de fase aguda i l'activació de l'endoteli vascular. La seva producció pot ser desencadenada per diferents factors com són una infecció viral, algun traumatisme, o la presència d'altres citocines.
La IL-6 inicialment va ser identificada com un factor de diferenciació i maduració de limfòcits B però s'ha descobert que presenta funcions tant antiinflamatòries com proinflamatorias que es distingeixen per diferents cascades de transducció de senyalització anomenades senyalització clàssica i trans-senyalització. Per aquest motiu, té un paper bastant important en malalties de caràcter autoimmune i inflamatòries ja que una sobreproducció d'aquesta en pot ser la causant, per la qual cosa és necessari mantenir els seus nivells regulats. També, és un factor de creixement per a hibridomes i plasmocitomes.
Existeix alguna evidència preliminar que la IL-6 es pot usar com a marcador inflamatori per a la infecció greu per COVID-19 amb un pronòstic precari, en el context d'una pandèmia més àmplia de coronavirus.
Funció És un pirogen endogen que estimula la producció d'ACTH per part de la hipòfisi. Aquesta citosina exerceix diferents accions hematològiques (intervé en la producció d'immunoglobulines, en la diferenciació de limfòcits B, activa els limfòcits T citotòxics, cèl·lules plasmàtiques, modul·la l'hematopoesi, etc...), immunològiques, en el fetge (com la síntesi de proteïnes de fase aguda, especialment fibrinogen),Universidad de Córdoba. endocrinològiques i metabòliques. Encara que la interleucina-6 es considera principalment una citocina proinflamatoria, existeixen nombrosos exemples de funcions protectores i regeneratives d'aquesta citocina.
Sistema immunitari La IL-6 és secretada per macròfags en resposta a molècules microbianes específiques, denominades patrons moleculars associats a patògens (PAMP). Aquests PAMP s'uneixen a un grup important de molècules de detecció del sistema immunològic innat, anomenats receptors de reconeixement de patrons (PRR), inclosos els receptors tipus Toll (TLR). Aquests estan presents en la superfície cel·lular i en els compartiments intracel·lulars i indueixen cascades de senyalització intracel·lular que donen lloc a la producció de citocines inflamatòries. La IL-6 és un mediador important de la febre i de la resposta de fase aguda.
La IL-6 és responsable d'estimular la síntesi de proteïnes de fase aguda, així com la producció de neutròfils en la medul·la òssia. Dona suport al creixement de les cèl·lules B i és antagonista de les cèl·lules T reguladores.
Metabolisme És capaç de creuar la barrera hematoencefàlica i iniciar la síntesi de PGE2 en l'hipotàlem, canviant així el punt d'ajustament de la temperatura corporal. En el teixit muscular i gras, la IL-6 estimula la mobilització d'energia que condueix a un augment de la temperatura corporal. A 4 graus Cº, tant el consum d'oxigen com la temperatura central van ser menors en IL-6 - / - en comparació amb els ratolins de tipus salvatge, la qual cosa suggereix una menor termogénesis induïda per fred en ratolins IL-6-/- (Wernstedt I, Edgley A, Berndtsson A, Fäldt J, Bergström G, Wallenius V, Jansson JO. Reducció de l'augment de la despesa energètica induïda per l'estrès i el fred en ratolins amb deficiència d'interleucina-6).
La IL-6 també és produïda pels adipòcits i es creu que és una raó per la qual els individus obesos tenen nivells endògens més alts de PCR. La IL-6 pot exercir una supressió tònica del greix corporal en ratolins madurs, atès que l'eliminació del gen de la IL-6 causa obesitat d'inici madur. A més, la IL-6 pot suprimir la massa de greix corporal a través d'efectes a nivell del SNC. L'efecte antiobesidad d'IL-6 en rosegadors s'exerceix a nivell del cervell, presumiblement l'hipotàlem i el romboencèfal. D'altra banda, la trans-senyalització d'IL-6 central millorada pot millorar l'homeòstasi de l'energia i la glucosa en l'obesitat. La senyalització trans implica que una forma soluble d'IL-6R (sIL-6R), que comprèn la porció extracel·lular del receptor, pot unir-se IL-6 amb una afinitat similar a la IL-6R unida a la membrana. El complex d'IL-6 i sIL-6R pot unir-se a gp130 en cèl·lules que no expressen IL-6R i que no responen a IL-6.
Els estudis en animals d'experimentació indiquen que la IL-6 en el SNC regula en part la supressió de la ingesta d'aliments i el pes corporal exercit per l'estimulació del receptor del pèptid 1 similar al glucagó (GLP-1).
Fora del SNC, sembla que la IL-6 estimula la producció de GLP-1 en el pàncrees endocrí i l'intestí. La amilina és una altra substància que pot reduir el pes corporal i que pot interactuar amb la IL-6. La producció d'IL-6 induïda per amilina en l'hipotàlem ventromedial (VMH) és un possible mecanisme pel qual el tractament amb amilina podria interactuar amb la senyalització de leptina VMH per a augmentar el seu efecte sobre la pèrdua de pes.
Sistema nerviós central En el sistema nerviós, la IL-6 és important en la fisiologia de la nocicepción i en la fisiopatologia del dolor perquè, sembla ser un dels estimulants més poderosos de l'eix hipotalàmic-hipofisiari-suprarenal dels éssers humans. La seva administració subcutània a voluntaris sans porta a una hipertròfia de les glàndules suprarenals mediada per l'augment en la producció d'hormona adrenocorticotropa (ACTH).De Jongh RF, Vissers KC, Meert TF, Booij LHDJ, De Dey- ne CS, Heylen RJ. The role of interleukin-6 in noci- ception and pain. Anesth Analg. 2003 Apr;96(4):1096- 103, table of contents. Per via intranasal millora la consolidació dels records emocionals associada al somni
Hi ha indicis d'interaccions entre GLP-1 i IL-6 en diverses parts del cervell. Un exemple són els nuclis parabraquials de la protuberància, on el GLP-1 augmenta els nivells d'IL-6 i on la IL-6 exerceix un marcat efecte contra l'obesitat.
Estructura miniatura|Estructura amb quatre alfa-hèlixs de la interleucina-6. La interleucina-6 humana és una glicoproteïna petita que pertany a la classe de citocines de quatre hèlixs, amb un pes molecular que oscil·la entre 21 i 28 kilodalton, segons el grau de glicosilació, i té 184 aminoàcids.
Consisteix en un homodímer, i cada subunitat forma un domini globular amb quatre alfa-hèlixs, és a dir, un cabdell estabilitzat per ponts disulfur intramoleculars.
El receptor de la interleucina-6, situat en la membrana de la cèl·lula diana, forma un complex amb aquesta. Està format per una proteïna d'unió a citocines i una subunitat per a transducció de senyals, que és el receptor de senyalització glicoproteïna 130 kDa (gp130). Aquest es dimeriza i inicia la senyalització intracel·lular. Ambdues són de la família del receptor de citocines de tipus I. Aquest receptor exhibeix un patró d'expressió altament definit i en gran manera confinat a uns certs tipus cel·lulars com els monòcits/macròfags, alguns leucòcits i els hepatòcits.
Senyalització miniatura|506x506px|Senyalització clàssica (1) i en trans (2) de la Interleucina-6. La interleucina-6 transmet senyals a partir de dos mecanismes diferents: la senyalització clàssica o en cis i la senyalització en trans. Això permet que la IL-6 interactui amb cèl·lules que expressen o no el receptor que s'uneix a la membrana de la IL-6.
La senyalització clàssica o en cis consisteix en el fet que la IL-6 s'uneix al receptor d'aquesta, és a dir, al IL-6R i, es forma un complex que s'uneix a la glicoproteïna gp130 i s'inicia la senyalització, que es relaciona amb els seus efectes antiinflamatoris
No obstant això, en efectes inflamatoris podem trobar en la sang un augment del receptor soluble de IL-6 (sIL-6R),Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010;49(1):15-24. que es pot unir a la IL-6 circulant i interaccionar amb aquest complex (Il-6+ sIL-6R) directament amb les gp130 activant senyalització en cèl·lules que poden no disposar del receptor d'IL-6 i que presentin gp130,McInnes IB. Cytokines. In: Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O’Dell JR, eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Vol 1. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2013:369-381. és a dir, de manera ubiqua per tot el cos. La senyalització que activen és la relacionada amb els efectes proinflamatorios de la Il-6 i és la que coneixem com a senyalització en trans. A més, existeix una forma soluble de gp130 (sgp130) que es pot unir al complex (IL-6+*sIL-6R) i impedeix que interaccionin amb gp130, inhibint així la capacitat proinflamatoria d'aquesta unió. El gp130 soluble no impedirà la unió d'IL-6 amb el receptor de membrana (IL-6R) però sí la interacció del complex (IL-6/*sIL-6R) amb gp130.
Aquests complexos activen el sistema Janus cinasa-transductor de senyal i activador de la transcripció (Janus kinase-*signal transducer and activator of transcription, JAK-*STAT) i la proteïna-cinasa activada per mitògens (mitogen-*activated protein kinase, MAPK), la qual cosa indueix a l'expressió de gens proinflamatorios, com la metaloproteinasa de la matriu (MPM) i el lligand de receptor activador per al factor nuclear kappa-*β (receptor activator of nuclear factor kappa-*β ligand, RANKL).
Paper com a miocina La IL-6 també es considera una miocina, una citocina produïda pel múscul, que s'eleva en resposta a la contracció muscular.
S'eleva significativament amb l'exercici i precedeix a l'aparició d'altres citocines en la circulació. Durant l'exercici, es creu que actua de manera similar a una hormona per a mobilitzar els substrats extracelul·lars i / o augmentar l'alliberament de substrats.
Igual que en els éssers humans, sembla haver-hi un augment en l'expressió d'IL-6 en els músculs actius i en la concentració plasmàtica d'IL-6 durant l'exercici en rosegadors. Els estudis en ratolins amb desactivació del gen IL-6 indiquen que la falta d'IL-6 en ratolins afecta la funció de l'exercici.