El tamoxifèn és un modulador selectiu del receptor d'estrogens utilitzat per prevenir el càncer de mama en dones i homes, que actua disminuint el creixement de cèl·lules canceroses de mama. És membre del grup de compostos trifeniletilè, i va ser sintetitzat per primer cop l'any 1962 per la química Dora Richardson.
Els efectes secundaris comuns inclouen menstruació irregular, pèrdua de pes i fogots. Els efectes secundaris greus inclouen un petit augment del risc de càncer uterí, ictus, problemes de visió i embòlia pulmonar. Si es pren durant l'embaràs o la lactància, pot causar danys al fetus i al nadó, respectivament.
És a la llista de medicaments essencials de l'Organització Mundial de la Salut, i està disponible com a medicament genèric, prenent-se per via oral.
Ús mèdic Càncer de mama El tamoxifèn s'utilitza per al tractament dels càncers de mama amb receptor d'estrògens positiu (ER-positiu o ER+). És vàlid tant en càncers precoços com avançats, i en dones pre i postmenopàusiques. El tamoxifèn augmenta el risc d'hemorràgia vaginal postmenopàusica, pòlips endometrials, hiperplàsia i càncer d'endometri. L'ús de tamoxifèn combinat amb un DIU hormonal de levonorgestrel pot augmentar el sagnat vaginal d'1 a 2 anys, però redueix una mica els pòlips i la hiperplàsia, encara que no afecta a les possibilitats de desenvolupar càncer d'endometri.
És el tractament hormonal més comú per al càncer de mama masculí. Està aprovat per l'Administració d'Aliments i Fàrmacs dels Estats Units (FDA) per a la prevenció del càncer de mama en dones amb alt risc de desenvolupar la malaltia. L'eficàcia del tamoxifèn està influenciada principalment per l'estat del receptor d'estrògens (ER). També s'ha aprovat per a reduir la probabilitat de desenvolupar un càncer mamari contralateral (en la mama oposada a la què havia sorgit el càncer inicialment). Cinc anys de tractament adjuvant amb tamoxifèn redueix significativament el risc de recurrència i mortalitat per càncer de mama durant 15 anys.
El 2006, l'estudi clínic STAR va concloure que el raloxifèn també és efectiu per reduir la incidència del càncer de mama. Els resultats actualitzats després d'una mitjana de 6,75 anys de seguiment van trobar que el raloxifèn conserva el 76% de l'efectivitat del tamoxifèn en la prevenció del càncer de mama invasiu, amb un 45% menys de càncers d'úter i un 25% menys de coàguls sanguinis, respecte a les dones que prenen tamoxifèn.
Ginecomàstia esquerra|miniatura|190x190px|Adolescent amb ginecomàstia. El tamoxifèn s'utilitza per a prevenir i tractar la ginecomàstia, l'augment benigne de la mama masculina, ja sigui asimptomàtica o dolorosa. Es tracta d'una condició comuna que es creu que resulta d'un augment de la ràtio d'estrògens/testosterona, o d'una activitat estrogènica o androgènica reduïda a causa de les interaccions amb els receptors. Es pren com a mesura preventiva, en petites dosis; o s'utilitza a l'inici de qualsevol símptoma, com ara dolor o sensibilitat al mugró. Els tractaments actuals solen incloure l'alleujament del dolor mitjançant medicació o cirurgia. Tanmateix, identificar l'estimulació estrogènica subjacent pot oferir un enfocament terapèutic més específic.
En un estudi creuat doble cec, els pacients van rebre tamoxifèn (10 mg per via oral, cada 12 hores) o un placebo, durant un mes. Set de cada deu pacients tractats amb tamoxifèn van observar una reducció de la mida de la ginecomàstia (P<0,005), i el resultat mitjà del grup també va ser estadísticament significatiu (P<0,01). No es van observar beneficis amb el placebo (P > 0,1). A més, els quatre pacients amb ginecomàstia dolorosa van experimentar alleujament dels seus símptomes, i no es va observar cap toxicitat. Tot i que la reducció de la mida del pit va ser lleu, això suggereix que pot ser necessari un tractament més llarg. Els exàmens de seguiment realitzats entre 9 i 12 mesos després del tractament gairebé no van revelar canvis significatius.
Existeixen altres medicaments amb finalitats similars, com ara fàrmacs inhibidors de l'aromatasa i clomifèn; que s'utilitzen per intentar evitar els efectes adversos relacionats amb les hormones.
Dismenorrea La dismenorrea és el terme per al dolor menstrual, generalment centrat a la part inferior de l'abdomen, tot i que sovint s'estén a l'esquena o a l'interior de les cuixes. És una afecció ginecològica freqüent que pot afectar greument les activitats diàries i el benestar. El tamoxifèn s'ha identificat i utilitzat per millorar eficaçment el flux sanguini, reduir la contracció uterina i el dolor en pacients amb dismenorrea.
Infertilitat El tamoxifèn s'utilitza per a la inducció de l'ovulació, en el tractament contra la infertilitat en dones amb trastorns anovulatoris. S'ha de prendre entre els dies tres i set del cicle menstrual.
En homes amb infertilitat, el medicament desinhibeix l'eix hipotalàmic-hipofisiari-gonadal (eix HPG) mitjançant l'antagonisme ER, augmentant així la secreció d'hormona luteïnitzant (LH) i hormona fol·liculoestimulant (FSH), i incrementant la producció de testosterona testicular. Alguns estudis en animals han suggerit que el tamoxifèn podria tenir efectes negatius sobre la qualitat de l'esperma i la salut prostàtica i gonadal.
Pubertat precoç El tamoxifèn és útil en el tractament de la pubertat precoç perifèrica, per exemple a causa de la síndrome de McCune-Albright, en ambdós sexes. S'ha trobat que disminueix la velocitat de creixement i la taxa de maduració òssia en noies amb pubertat precoç i, per tant, creix l'estatura d'aquestes.
Formats disponibles miniatura|250x250px| Nolvadex, comprimits de 20 mg. El tamoxifèn està disponible com a pastilla o solució oral.
Contraindicacions El tamoxifèn està contraindicat per a personas amb hipersensibilitat al medicament o altres ingredients, a individus que prenen anticoagulants de tipus cumarína i dones amb antecedents de trombosi venosa (trombosi venosa profunda o embòlia pulmonar).
Efectes secundaris Un informe del setembre de 2009 suggereix que el tamoxifèn, el raloxifèn i la tibolona augmenten el risc d'efectes secundaris adversos.
Càncer d'endometri El tamoxifèn és un modulador selectiu del receptor d'estrògens (SERM). Tot i que és un antagonista del teixit mamari, actua com a agonista parcial de l'endometri i s'ha relacionat amb el càncer d'endometri en algunes dones. Per tant, els canvis endometrials, inclòs el càncer, es troben entre els efectes secundaris d'aquest medicament. Amb el temps, el risc de càncer d'endometri es pot multiplicar fins a quatre vegades, motiu pel qual el tamoxifèn només s'utilitza durant cinc anys.
La Societat Americana del Càncer enumera el tamoxifèn com a carcinogen conegut, afirmant que augmenta el risc d'alguns tipus de càncer uterí, si bé redueix la recurrència del de mama.
Cardiovascular i metabòlica El tractament amb tamoxifèn de dones postmenopàusiques s'associa amb efectes beneficiosos sobre els perfils de lípids sèrics. Tanmateix, les dades a llarg termini dels assaigs clínics no han demostrat un efecte cardioprotector. Per a algunes dones, el tamoxifèn pot provocar un augment ràpid de la concentració de triglicèrids a la sang. A més, hi ha un augment del risc de tromboembolisme, especialment durant i immediatament després d'una cirurgia important, o de períodes d'immobilitat. S'ha demostrat que el seu ús augmenta lleugerament el risc de trombosi venosa profunda, d'embòlia pulmonar i d'ictus.
Toxicitat hepàtica El tamoxifèn s'ha associat amb una sèrie de casos d'hepatotoxicitat. En dones obeses o amb sobrepès (però no en dones de pes normal) pot precipitar la malaltia per fetge gras no alcohòlic en una taxa mitjana del 40%, al cap d'un any d'ús a raó de 20 mg/dia.
Sobredosi No s'ha notificat sobredosi aguda de tamoxifèn en humans. En estudis de dosi, el tamoxifèn es va administrar en dones en dosis molt altes (per exemple, 300 mg/m2) i es va trobar que produïa neurotoxicitat aguda, que incloïa tremolors, hiperreflexia, trastorn de la marxa i mareigs. Aquests símptomes es van produir entre tres i cinc dies després de la teràpia i van desaparèixer entre dos i cinc dies després d'interrompre-la. No es van observar indicis de neurotoxicitat permanent. També es va observar una prolongació de l'interval QT després de consumir dosis elevades de tamoxifèn.
No hi ha cap antídot específic per tractar-ne la sobredosi. En canvi, el tractament s'ha de basar en els símptomes.
Interaccions És possible que els pacients amb variants del gen CYP2D6 no rebin el benefici total del tamoxifèn, a causa del metabolisme massa lent del profàrmac del tamoxifèn en els seus metabòlits actius. Algunes variacions de CYP2D6 en pacients amb càncer de mama condueixen a un pitjor resultat clínic al tractament amb tamoxifèn. Investigacions recents han demostrat que entre el 7 i el 10% de les dones amb càncer de mama poden no rebre el benefici mèdic total de prendre tamoxifèn a causa de la seva composició genètica. Més del 20% de tots els medicaments utilitzats clínicament són metabolitzats per CYP2D6, així que conèixer-ne l'estat pot ajudar el metge amb la selecció de medicaments. També es poden utilitzar altres biomarcadors moleculars.
Estudis recents suggereixen que prendre els inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS), antidepressius com paroxetina, fluoxetina i sertralina pot disminuir l'eficàcia del tamoxifèn, ja que aquests fàrmacs competeixen per l'enzim CYP2D6 que es necessita per metabolizar el tamoxifèn en les seves formes actives. Un estudi va trobar que després de dos anys, el 7,5% de les dones que només van prendre tamoxifèn van tenir una recurrència, en comparació amb el 16% que també havien pres paroxetina, fluoxetina o sertralina, fàrmacs considerats com els inhibidors del CYP2D6 més potents. Aquesta diferència es tradueix en un augment del 120% del risc de recurrència del càncer de mama. Els pacients que prenien els ISRS citalopram, escitalopram i fluvoxamina no tenien un risc augmentat de recurrència, a causa de la seva manca de metabolisme competitiu per a l'enzim CYP2D6. Un estudi més recent va demostrar un efecte més clar i fort de la paroxetina per provocar els pitjors resultats. Els pacients tractats tant amb paroxetina com amb tamoxifèn tenen un 67% més de risc de mort per càncer de mama, del 24% al 91%, depenent de la durada de la coadministració.
El tamoxifèn interacciona amb alguns altres antiestrògens. L'inhibidor de l'aromatasa aminoglutetimida indueix el metabolisme del tamoxifèn; mentre que el letrozol no mostra cap efecte. Tanmateix, el tamoxifèn indueix el metabolisme del letrozol i en redueix significativament les concentracions.
Farmacologia Farmacodinàmica Activitat moduladora selectiva del receptor d'estrògens miniatura|Estructura cristal·logràfica de l'afimoxifèn (carboni = blanc, oxigen = vermell, nitrogen = blau) complexat amb el domini d'unió de lligands del receptor d'estrògens alfa (ERα) (cinta cian). miniatura|Model 3D