miniatura|Estructura tridimensional rotatòria de PGC-1α (hèlix α en rosa, làmines β en blau i enllaços peptídics en verd). El peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α) és una proteïna coactivadora transcripcional codificada pel gen PPARGC1A. Intervé en la regulació del metabolisme energètic i actua com a integrador de múltiples vies de senyalització cel·lular que connecten els estímuls ambientals amb la resposta transcripcional nuclear.Lin J, Handschin C, Spiegelman BM. Metabolic control through the PGC-1 family of transcription coactivators. Cell Metabolism. 2005;1(6):361–370.
Mitjançant la seva interacció amb diversos factors de transcripció, entre ells els receptors activats per proliferadors de peroxisomes (PPAR), NRF1 i NRF2; PGC-1α regula processos com la biogènesi mitocondrial, la fosforilació oxidativa i la gluconeogènesi.Handschin C, Spiegelman BM. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 coactivators, energy homeostasis, and metabolism. Endocrine Reviews. 2006;27(7):728–735.
Aquesta activitat resulta essencial per a l’adaptació metabòlica de teixits amb alta demanda energètica, com el múscul esquelètic, el fetge, el cor i el teixit adipós marró. També s’ha relacionat amb la protecció cel·lular davant l'estrès oxidatiu, així com amb processos d’envelliment i amb diverses malalties metabòliques i malalties neurodegeneratives.Fernandez-Marcos PJ, Auwerx J. Regulation of PGC-1α, a nodal regulator of mitochondrial biogenesis. The American Journal of Clinical Nutrition. 2011;93(4 Suppl):884S–890S.
Gen PPARGC1A + PGC-1α: Dades bàsiques Identificadors Nom Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Gen PPARGC1A Aliases PGC-1α, LEM6, PPARGC1, PGC-1alpha Ensembl ENSG00000109819 UniProt Q9UBK2 OMIM 604517 RefSeq (mRNA) NM_013261 RefSeq (proteïna) NP_037389 Localització (humà) Cromosoma 4 (4p15.2) Longitud 797 aa Funció principal Coactivador transcripcional, regulació del metabolisme energètic i biogènesi mitocondrial. El gen que codifica la proteïna PGC-1α als humans és PPARGC1A (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha). Podria ser un gen clau en la diferenciació entre els humans i els simis, ja que és una regió humana accelerada, és a dir, un segment del genoma humà que s'ha conservat durant el període evolutiu, però que presenta especial diferència amb el genoma dels simis.Esterbauer H, Oberkofler H, Linnemayr V, et al. Human peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1 gene (PPARGC1): cDNA sequence, genomic organization, chromosomal localization, and tissue expression. Genomics. 2000;62(1):98-102.Katherine S, Sofie R, Nelle L, et al. An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Nature. 2006;443(7108):167–172.
El gen PPARGC1A està localitzat al cromosoma 4 (regió 4p15.2) i ocupa aproximadament 67 quilobases (kb). Conté 13 exons que, mitjançant processos d'empalmament alternatiu, donen lloc a diverses isoformes de la proteïna PGC-1α amb funcions específiques segons el teixit.
L’expressió de PPARGC1A és especialment alta en teixits amb gran demanda energètica, com el múscul esquelètic, el fetge, el cor i el teixit adipós marró, i és regulada per estímuls fisiològics com el dejuni, el fred o l’exercici.
Diverses variants genètiques (polimorfismes) del gen PPARGC1A s’han associat amb diferències en la resistència a la insulina, la tolerància a l’exercici i la predisposició a malalties metabòliques com la diabetis tipus 2 o l'obesitat.Soyal SM, Krempler F, Oberkofler H, et al. PGC-1α: a potent regulator of metabolism with novel applications in gene therapy. Human Molecular Genetics. 2012;21(15):3461–3473.
També s’ha observat que mutacions o alteracions en la seva expressió poden influir en la funció mitocondrial i contribuir a trastorns neurodegeneratius o malalties cardiovasculars.Wehbe Z, Behringer S, Alatibi K, et al. The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular and Cell Biology of Lipids. 2019;1864(11):1629–1643.
A més, la proteïna PGC-1α augmenta la transcripció de PPAR Gamma, vinculada a la modulació de gens associats al metabolisme dels hidrats de carboni i els àcids grassos. Per això, és de gran rellevància al món esportiu.Cheng C-F, Ku H-C, Lin H. PGC-1α as a pivotal factor in lipid and metabolic regulation. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(11):3447.
Descobriment i història La proteïna coactivadora PGC-1α pertany a la família del coactivador-1 del receptor gamma activat per proliferadors de peroxisomes (PGC-1), coneguda com a PGC-1s, a la qual també pertanyen el PGC-1β i el coactivador relacionat amb el PGC-1 (PRC). Aquesta família va ser descoberta a l'any 1998.Lu Q, Yanli Z, Chao D, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 (PGC-1) family in physiological and pathophysiological process and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9:50.
PGC-1 va ser descoberta el 1998 per Bruce M. Spiegelman, Pere Puigserver, i l'equip d'investigadors corresponent. Es va informar del descobriment del coactivador PGC-1 perquè van aconseguir clonar-lo. Això es va poder relacionar amb els gens mitocondrials, ja que PGC-1 activa UCP-1. El primer membre de la família PGC-1 descobert va ser PGC-1α.Qian L, Zhu Y, Deng C, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 (PGC-1) family in physiological and pathophysiological process and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):50. Puigserver P, Wu Z, Park CW, et al. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell. 1999;98(1):115–124.
Al llarg dels anys, es van anar descobrint les funcions d'aquesta proteïna, al mateix temps que la resta de membres de la família de PGC-1s. A més, estudis posteriors van revelar que l’acoblament de PGC-1 a PPARγ estimula un canvi conformacional en PGC-1, que permet la unió de SRC-1 i CBP/p300, resultant així en un augment de l’activitat transcripcional.Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, et al. Activation of PPARgamma coactivator-1 through transcrip tion factor docking. Science. 1999;286(5443):1368–1371 No va ser fins al 2008 que es van descobrir variants de la molècula inicial, PGC-1α-b i PGC-1α-c, que tenen cadenes de 4 i 13 aminoàcids menys, respectivament. L'any 2012 es va mencionar la ZLN005, una molècula que aconsegueix induir l'expressió de PGC-1α, selectivament.
Més tard, Zoltan Wu i el seu equip van explicar el mecanisme d'acció d'aquest coactivador.Wu Z, Puigserver P, Andersson U, et al. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell. 1999;98(1):115–124.
Estructura molecular L'arquitectura molecular del PGC-1α està estretament vinculada a la seva funció com a regulador transcripcional del metabolisme energètic. Es tracta d'una proteïna intrínsecament desordenada que conté dominis modulars estructurats, fet que li confereix una flexibilitat funcional essencial per integrar múltiples senyals cel·lulars.
La composició proteica està formada principalment per motius en hèlix i bucles: les regions helicoidals constitueixen els dominis d’interacció proteïna–proteïna, mentre que els bucles i regions desordenades connectives proporcionen la flexibilitat estructural necessària. Les anàlisis de predicció de flexibilitat i els residus de plegament induït confirmen que PGC-1α conté segments desordenats en estat lliure que adquireixen estructura en unir-se a altres molècules, mecanisme clau per a la seva activitat com a coactivador transcripcional.
Aquesta plasticitat li permet interaccionar amb nombrosos receptors nuclears i factors de transcripció, amb interfícies específiques per a:
GR (receptor de glucocorticoides, P04150). CBP (proteïna d'unió a CREB).Pere P, Guillaume A, Zachary W, et al. Activation of PPARgamma coactivator-1 through transcription factor docking. Science. 286 (5443): 1368–71. FXR (receptor X farnesoide) i FBXW7.Zhang Y, Castellani L, Sinal C, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α) regulates triglyceride metabolism by activation of the nuclear receptor FXR. Genes Dev. 18 (2): 157–69. Olson B, Hock M, Ekholm-Reed S, et al. SCFCdc4 acts antagonistically to the PGC-1α transcriptional coactivator by targeting it for ubiquitin-mediated proteolysis. Genes Dev. 22 (2): 252–64. MED1, MED12, MED14, MED17.Wallberg A, Yamamura S, Malik S, et al. Coordination of p300-mediated chromatin remodeling and TRAP/mediator function through coactivator PGC-1alpha. Mol. Cell. 12 (5): 1137–49. RXRA (receptor X de retinoides alfa).Delerive P, Wu Y, Burris T, et al. PGC-1 functions as a transcriptional coactivator for the retinoid X receptors. J. Biol. Chem. 277 (6): 3913–7. ERRα (receptor alfa relacionat amb l'estrogen), ERR-β (receptor beta relacionat amb l'estrogen), ERR-γ (receptor gamma relacionat amb l'estrogen).Sylvia N, Roger E, Benjamin H, et al. The estrogen-related receptor alpha (ERRalpha) functions in PPARgamma coactivator 1alpha (PGC-1alpha)-induced mitochondrial biogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (17): 6472–7. Wu Y, Delerive P, Chin W, et al. Requirement of helix 1 and the AF-2 domain of the thyroid hormone receptor for coactivation by PGC-1. J. Biol. Chem. 277 (11): 8898–905. PPAR-γ (receptor gamma activat per proliferadors de peroxisomes, P37231) i PPARα (receptor alfa activat per proliferadors de peroxisomes, Q07869)Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, et al (1999). Activation of PPARgamma coactivator-1 through transcription factor docking. Science. 286 (5443): 1368–71. NRF1, NR1A2 (receptor beta de l'hormona tiroide), NR5A1 (Q13285) i NR1H4 (Q96RI1).Wu Z, Puigserver P, Andersson U, et al. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell. 98 (1): 115–24.
El PGC-1α també presenta llocs d’unió per petits lligands, com ions sulfat (SO₄²⁻) i iodur (I⁻), que indiquen zones d’unió a grups fosfat o pockets carregats electroestàticament, rellevants per a la modulació de l’activitat proteica.Protein Data Bank in Europe Knowledge Base. PGC-1α structural data. PDBe-KB. 2024.
Localització ceŀlular La proteïna PGC-1α s’expressa preferentment en teixits d’alta demanda energètica (múscul esquelètic, fetge, cor i teixit adipós marró), ja que està directament relacionada amb processos per a l'obtenció o l’emmagatzematge d’energia (biogènesi mitocondrial, fosforilació oxidativa i gluconeogènesi, respectivament).Handschin C, Spiegelman BM. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 coactivators, energy homeostasis, and metabolism. Endocrine Reviews. 2006;27(7):728–735.
A escala subcel·lular, PGC-1α es localitza principalment al nucli cel·lular, on actua com a coactivador transcripcional mitjançant la seva unió a receptors nuclears i factors de transcripció. Aquesta localització depèn de la presència d’un domini d’unió a l'ADN heteròleg i de seqüències de senyalització nuclear (NLS, de l'anglès nuclear localization signals) presents al seu extrem N-terminal.
Tot i això, la proteïna no és exclusivament nuclear. En resposta a estímuls metabòlics com l’exercici, l’estrès oxidatiu o l’activació de la via AMPK, PGC-1α pot translocar-se transitòriament al citoplasma, on és modificada per fosforilació o acetilació, per després retornar al nucli en la seva forma activa. Aquesta dinàmica subcel·lular permet un control fi de la seva funció coactivadora segons l’estat energètic cel·lular.Rodgers J, Lerin C, Haas W, et al. Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1α and SIRT1. Nature. 2005;434(7029):113–118.