L’anaplàsia (del grec ana, 'cap enrere', i plasis, 'formació') és un terme utilitzat en patologia per descriure la pèrdua de diferenciació de les cèl·lules, una característica típica de moltes neoplàsies malignes. Les cèl·lules anaplàsiques presenten un aspecte més primitiu i menys semblant al teixit original, a causa d’una alteració dels mecanismes que regulen la diferenciació cel·lular o dels processos normals de maduració. Aquest fenomen s’acostuma a associar amb una major agressivitat tumoral i amb un pitjor pronòstic clínic.
Originalment, l’anasplàsia es va definir com la presència de cèl·lules mitòtiques multipolars (realitzen la divisió cel·lular usant múltiples pols) i un augment nuclear amb hipercromàsia (material genètic més compacte).
Els tumors anaplàsics es van començar a classificar en anaplàsia focal i difusa: l'anaplàsia es definia com a focal si estava present en menys del 10% del tumor, i difusa si afectava el 10% o més. Posteriorment, per millorar els diagnòstics, la definició d'anaplàsia focal es va canviar definint-la com l’anaplàsia que està localitzada només dins del tumor primari.
La prevalença de l’anaplàsia varia segons el tipus de tumor, sent més freqüent en neoplàsies pediàtriques. Un exemple és el tumor de Wilms on s’estima que entre un 5% i un 10% dels casos en pateixen, mentre que en el rabdomiosarcoma pediàtric arriba fins al 10–17%.
Característiques cel·lulars i histològiques Les cèl·lules dels tumors anaplàsics comparteixen una sèrie de característiques morfològiques: miniatura|Característiques de les cèl·lules anaplàsiques. Mostra els canvis morfològics principals de les cèl·lules anaplàsiques produits per la pèrdua de diferenciació. Pleomorfisme cel·lular marcat amb una gran variabilitat de forma i mida entre cèl·lules. Es poden trobar cèl·lules molt grans i altres molt petites amb aspecte primitiu, a més, algunes poden presentar un únic nucli polimòrfic molt gran i altres poden tenir dos o més nuclis. Augment de la densitat cel·lular (major nombre de cèl·lules) Pèrdua de polaritat cel·lular que genera una desorganització de l’estructura tissular normal. Es formen làmines i grans masses tumorals de cèl·lules que creixen de manera anàrquica i desorganitzada. Proporcions nucli-citoplasma anormals amb un augment del diàmetre nuclear. La relació nucli citoplasma pot aproximar-se a 1:1, a diferència de la proporció normal que és d’1:4 o 1:6. Pleomorfisme, elongació i angulositat dels nuclis: Nuclis grans i hipercromàtics (més foscos) degut a quantitats abundants de DNA, amb contorns nuclears anormals, més allargats i angulosos i, menys regulars i circulars. A més, la cromatina es troba agrupada i distribuïda de manera gruixuda per la membrana nuclear. Nuclèols més grans visibles el que indica una elevada activitat cel·lular Mitosis abundants i anormals amb formes tripolars, quadripolars o multipolars per alteracions en el fus mitòtic. Aquest fet reflecteix una major activitat proliferativa de les cèl·lules. Pèrdua de diferenciació: absència de les estructures especialitzades de les cèl·lules. En alguns tumors, sobretot en els més agressius, es troben zones de necrosi degudes al creixement ràpid.
Fisiopatologia L'anaplàsia s'origina a causa d'una pèrdua del control genètic cel·lular durant la progressió tumoral, que afavoreix la inestabilitat genètica i l'acumulació de mutacions aberrants que inactiven gens supressors de tumors, activen oncogens i inhibeixen gens d’especialització. A més, l’anaplàsia implica l’adquisició de funcions adaptatives que confereixen a la cèl·lula un fenotip més agressiu, sent una reprogramació que condueix a un guany de capacitat de resistència, plasticitat i autorenovació.
Pel que fa al paper de l’anaplàsia en el càncer, convé diferenciar-la del grau de diferenciació d’un tumor, el qual és una mesura gradual per designar el punt de semblança de les cèl·lules tumorals a les del teixit original. En canvi, l’anaplàsia designa el punt final del procés de regressió que pateixen les cèl·lules tumorals en desdiferenciar-se.
Tot i això, l’anaplàsia es correlaciona amb la gravetat del tumor; com més indiferenciat i anaplàsic és un tumor, més maligne és. La raó és que els tumors amb anaplàsia (sobretot difusa) tenen més diferències genètiques totals (diversitat), més tipus diferents de subclons (divergència) i més complicacions en el seu arbre filogenètic (irregularitat). La complexitat dels tumors amb anaplàsia difusa, per tant, explica que hi hagi una major competència entre les cèl·lules, més capacitat adaptativa i més resistència als tractaments (associada a pitjor supervivència i més risc de reemergència).
Per aquest motiu, en alguns casos, l’anaplàsia pot utilitzar-se com a marcador pel pronòstic d’un tumor, com en el tumor de Wilms o el carcinoma escatós orofaringi. El mal pronòstic però, no depèn de l’anaplàsia en si, sinó de les alteracions moleculars que s’hi associen, com la mutació de TP53 en el cas del tumor de Wilms. Així doncs, alguns estudis recents demostren que en certs tipus de càncer l’anaplàsia no és útil com a factor pronòstic.
A nivell molecular, els tumors anaplàsics presenten anomalies genètiques característiques. En el cas del medul·loblastoma per exemple, hi ha una expressió incrementada de ERBB2 (codifica una proteïna que regula el creixement i la divisió cel·lular), en el retinoblastoma hi ha una expressió alterada de gens com EXOC8 (que regula l'exocitosi), i ADSS (implicat en la síntesi de nucleòtids) i en el tumor de Wilms es presenten mutacions a nivell de seqüència en TP53 (produeix proteïna p53 que prevé el càncer).
Quant a la patogènia, en el tumor de Wilms, per exemple, l’anaplàsia difusa no és producte d’un fenomen puntual, sinó resultat d’una evolució en paral·lel. Això implica que les alteracions del gen TP53, tenen orígens diferents, però convergeixen en les mateixes conseqüències, ja sigui la mutació del gen o la pèrdua de l’al·lel correcte. De tota manera, tot i que aquestes alteracions es donen amb molta més freqüència en tumors anaplàsics que en tumors menys agressius, les mutacions de TP53 no sempre són directes, sinó que poden afectar altres punts de la via funcional. Així doncs, la conseqüència de les alteracions de TP53 o la seva via és un augment de la inestabilitat genètica, un increment de les mutacions en el material genètic i una possible anaplàsia.
A més, com més alteracions en el nombre de còpies dels gens (CNV en anglès), més anaplàsia i més agressivitat presentarà el tumor. Els tumors amb anaplàsia difusa presenten una inestabilitat genètica tan alta que augmenta tant la malignitat del tumor com la mort cel·lular. Això, s’ha vist perquè mentre que en els tumors no anaplàsics més CNV comporten un augment de proliferació, en tumor anaplàsics més CNV comporten més mort cel·lular i necrosi.
Respecte a l’evolució de l’anaplàsia, a nivell cel·lular el tumor evoluciona tant de manera lineal (una mutació darrere l’altra) com de manera ramificada (la cèl·lula es divideix en diverses línies amb mutacions diferents), cosa que incrementa l’heterogeneïtat de les mutacions. El tumor es divideix en diferents compartiments anatòmics, separats per septes, fibrosi i necrosi i funciona com un ecosistema on les diferents regions evolucionen soles i competeixen entre si. Així doncs, es pot distingir una evolució intracompartimental, que genera una població relativament homogènia dins d’un mateix compartiment, i una evolució intercompartimental que, com és producte de l’ expansió selectiva d’un subclon, conduirà a una major diversitat.
Diagnòstic i tractament Donat que l’anaplàsia funciona com a marcador de malignitat, el diagnòstic d’aquest estadi tumoral és essencial per distingir aquells tumors més agressius i poder orientar el seu tractament. En especial, és important identificar els casos d’anaplàsia difusa, ja que són els més complexos i associats a resistències quimioterapèutiques. En aquests casos, és essencial que les mostres histològiques que s’obtenen per fer el diagnòstic s’obtinguin de diferents compartiments anatòmics del teixit tumoral, ja que una sola mostra no és representativa de tot el genotip del tumor.
L'estàndard d'or per diagnosticar l’anaplàsia és l’avaluació histològica, basada en l’observació microscòpica per detectar els canvis cel·lulars que es produeixen durant l’anaplàsia (pleomorfismes, nuclis grans, hipercromàsia, etc). Per validar el diagnòstic histològic, és a dir, complementar l’avaluació del patòleg, no pas substituir-la, existeix la morfometria, una anàlisi digital quantitativa que mesura de manera objectiva les característiques del nucli cel·lular. La morfometria analitza la mida (àrea, perímetre i diàmetre), la forma (circularitat, regularitat i excentricitat) i el grau d’hipercromàsia (intensitat) del nucli. La forma concretament, és el paràmetre que permet distingir els graus d’anaplàsia.
D’altra banda, s’estan investigant altres tècniques diagnòstiques emergents com el diagnòstic molecular. Aquest, analitza l’expressió de gens clau, utilitzant-los com a biomarcadors per detectar l’anaplàsia de manera menys subjectiva i més directa que els mètodes histològics.
Un exemple de càncer on s’està investigant aquesta tècnica és el retinoblastoma. Donat que durant l’anaplàsia aquestes cèl·lules activen gens de divisió i replicació i perden gens de funció normal de la retina (com els fotoreceptors), si s’analitzen els canvis en els patrons d'expressió gènica és possible detectar la pèrdua de diferenciació. Els gens que s’analitzen són els relacionats amb l’estructura i la funció del nucli cel·lular, que intervenen en la modificació de la cromatina, l’organització del nucli i el transport nucli-citoplasma. Els quatre gens que s’estan estudiant per la seva importància pronòstica són EXOC8, CHTOP (que regula l’expressió gènica), NUCKS (relacionat amb la reparació del DNA) i ADSS.
Finalment, tot i que en l'àmbit clínic no seria factible, en el camp de la investigació l’anaplàsia pot ser detectada mitjançant tècniques de seqüenciació d’alta sensibilitat. Mesurar l’expressió de certs gens com TP53 (amb inmunohistoquímica per exemple) no té utilitat clínica perquè el gen pot estar afectat, però no canviar els nivells d’expressió de la proteïna (ex. proteïna truncada). Així doncs, podria utilitzar-se la seqüenciació multiregional o la seqüenciació imparcial per estudiar les mutacions a nivell de seqüència i així comprendre l’anaplàsia.
Respecte al tractament, no n'hi ha cap d'establert i segueix com a objectiu d’estudi ja que, degut a l’ heterogeneïtat cel·lular i resistència als tractaments convencionals, la seva teràpia tendeix a ser complexa i personalitzada per cada tipus de tumor.
Per exemple, en el tumor de Wilms, el tractament varia en funció de l'estadi d'anaplàsia. Els pacients amb anaplàsia focal en estadi I presenten una supervivència del 100% als quatre anys amb només vuit setmanes de quimioteràpia basada en actinomicina D (un antibiòtic que inhibeix la replicació de l'ADN) i vincristina (un agent que bloqueja la divisió cel·lular), sense necessitat de radioteràpia. A més, en el cas de l'anaplàsia difusa en estadi I, el tractament també inclou doxorubicina (interfereix en la síntesi d'ADN) a la quimioteràpia durant 31 setmanes (també sense radioteràpia), aconseguint una supervivència superior al 90%. Però, a partir de l'estadi II d'anaplàsia difusa, els estudis de la Societat Internacional d'Oncologia Pediàtrica (SIOP- en anglès: International Society of Paediatric Oncology) mostren que fins i tot amb tractaments més agressius els resultats continuen sent insuficients i a més, que aquests generen una elevada toxicitat.
Per això, actualment, s’està apostant per teràpies convencionals combinades o teràpies contra cèl·lules mare tumorals.