La porfíria cutània tardana o porfíria hepatocutànea és una malaltia metabòlica perteneixent al grup de les profiries, sent la més freqüent de les mateixes. El seu nom prové de les manifestacions cutànees que ocòrren tardíament al llarg de la vida. La causa de la malaltia és la deficència de l'enzim uroporfinògen III descarboxilasa (UROD), que intervé en la formació del grup hemo. Aquesta molècula és un component de l'hemoglobina, la molècula que transporta l'oxígen en la sang.
La porfíria hepatoeritropoiètica és una forma homocigota de la porfíria cutània tardana, encara que també pot donar-se si concorren dues mutacions diferents en el mateix locus.
Classificació Algunes fonts divideixen la porfíria cutània tardana en dos tipus: esporàdic i familiar o hereditari. Altres fonts inclouen un tercer tipus bastant menys comú. TipusOMIMDescripcióTipus I ("esporàdic")La porfíria cutània tardana tipus I, la forma esporàdica, es caracteritza per la deficiència de UROD que s'observa només en els hepatòcits i en cap altre teixit de l'organisme. Genèticament, aquests individus no presentaran mutacions en el gen UROD, encara que altres factors genètics poden tenir un paper clau, com la deficiència de HFE (que produeix hemocromatosis i el acúmulo de ferro en el fetge). Aquests pacients presentaran típicament una varietat àmplia de factors de risc com la ingesta d'alcohol i infecció per virus de l'hepatitis C, els efectes nocius de la qual se sumen fins a resultar en les manifestacions clíniques de PCT.Tipus II ("familiar")Els pacients amb porfíria cutània tardana tipus II tenen una deficiència específica en el gen UROD, transmesa seguint un patró autosómico dominant. Aquells amb aquesta deficiència són heterocigots per a aquest gen, per la qual cosa no mostren una falta de funció completa de la UROD, sinó una reducció de l'activitat enzimàtica que es tradueix en la reducció de la conversió de uroporfirinògen a coproporfirinògen. Per tant, l'expressió de UROD estarà reduïda en tots els teixits biològics de l'organisme, mentre que això només ocorre en el fetge d'aquells amb PCT tipus I. Encara que la presència de mutacions específiques és la principal diferència entre la PCT tipus I i tipus II, els factors de risc esmentats prèviament també solen donar-se en les persones amb PCT tipus II. En realitat, moltes de les persones amb mutacions en el gen UROD no presentaran manifestacions clíniques de PCT en tota la seva vida.Tipus III -És el tipus menys comú i és similar al tipus I, ja que el pacient posseeix un gen UROD normal. Malgrat això, la PCT tipus III s'observa en més d'un membre d'una família, la qual cosa fa sospitar que existeixi un component genètic desconegut actualment i no relacionat amb l'expressió de UROD. Un estudi va determinar una reducció del 74% de l'activitat de uroporfinògen III descarboxilasa (UROD) com el punt de tall per a classificar als pacients. Aquells per sobre d'ell serien tipus II o tipus III depenent de si existeix o no una associació familiar o tipus I si estiguessin per sota.
S'han observat en pacients amb PCT variacions genètiques associades amb la hemocromatosis que podrien ajudar a explicar la PCT familiar no associada a deficiències de UROD.
Epidemiologia La porfíria cutània tardana té una prevalença aproximada d'entre 5 i 10 persones de cada 100.000. S'estima que un 80% d'aquests casos són esporàdics.
Causes Les mutacions heretades en el gen UROD causen entorn del 20% dels casos de porfíria cutània tardana i es classifiquen com a tipus II o hereditari. L'altre 80% no presenta mutacions en UROD i es classifiquen com a tipus I o esporàdic. UROD codifica un enzim anomenat uroporfirinògen III descarboxilasa, que és imprescindible en el procés de síntesi del grup hemo. L'activitat d'aquest enzim es redueix entorn d'un 50% en tots els teixits de les persones amb la forma heretada de la malaltia.
Factors no genètics com l'abús de l'alcohol, l'excés de ferro, estrògens o la infecció pel virus de l'hepatitis C poden augmentar la demanda de hemo i estimular la síntesi d'enzims requerits per a la seva producció. La combinació d'aquesta demanda i l'activitat reduïda de la UROD afecta a la producció d'aquest i permet que els seus metabòlits intermediaris s'acumulin en l'organisme, desencadenant els signes i símptomes de la porfíria cutània tardana.
El gen HFE produeix una proteïna que regula l'absorció de ferro en el tub digestiu i en les cèl·lules de l'organisme. Alguna mutacions d'aquest gen causen hemocromatosis, una de les malalties per dipòsit de ferro. Les persones amb mutacions en aquest gen tenen un major risc de desenvolupar porfíria cutània tardana.
En el 20% dels casos en els auals la malaltia s'hereta, ho fa seguint un patró autosòmic dominant, la qual cosa significa que una sola còpia defectuosa del gen és suficient per a disminuir l'activitat enzimàtica i causar els signes i símptomes del transtorn.
Altres A més de les deficiències congènites de l'enzim UROD que solen portar al desenvolupament de PTC, existeixen, a més, altres factors de risc que poden causar o agreujar els símptomes de la malaltia. Un dels més comuns és la infecció pel virus de l'hepatitis C. Una revisió d'artícles sobre la PTC va documentar que fins al 50% dels casos de PCT són deguts a una infecció per aquest virus. Altres factors de risc són l'abús d'alcohol, nivells alts de ferro, exposició a hidrocarburs cíclics i a l'Agent Taronja
Pot ser una síndrome paraneoplàstica.
Patogènia La porfíria cutània tardana té com a causa principal la deficència de UROD. Aquest enzim és un homodímer format per dues subunitats, que participa en la via de la síntesi del grup hemo, l'enzim el trobem actiu en el citosol de la cèl·lula. La reacció catalitzada té al coproporfirinògen III com a producte principal. Això es produeix mitjançant l'eliminació dels quatre grups carboxils presents en la molècula cíclica d'urofporibrinògen III. Per tant, una deficència d'UROD causa l'acumulació d'uroporfibrinògen i porfibrinògen hepta-carboxílic i, en menor mesura, porfibrinògen hexa-carboxilic i porfibrinògen penta-carboxilic en l'orina, els quals poden ser útils en el diagnòstic d'aquesta síndrome.
Els signes dermatològics de la PCT, entre els quals s'inclouen les butllofes i les lesions en zones exposades al sol són causades per una acumulació de porfirines (específicament uroporfirinògen) prop de la superfície cutània que són oxidades per radicals lliures o la llum del sol. Les porfirinas oxidades estimulen la desgranulación de mastòcits cutanis, que alliberen proteasas que catabolizan les proteïnes circumdants. Això desencadena un bucle de retroalimentació positiva mediat per cèl·lules que encaixa amb la descripció d'una reacció d'hipersensibilitat tipus IV. Les butllofes resultants, per tant, no apareixen immediatament, sinó que triguen a aparèixer uns dos o tres dies després de l'exposició solar. A causa de l'estructura altament conjugada que tenen les porfirines, a causa dels seus enllaços de carbonis simples i dobles alternats, aquests compostos exhibeixen un color morat fosc, que es tradueix en la descoloració observada en la pell. L'abús d'alcohol redueix la producció de hepcidina, la qual cosa comporta un augment de l'absorció intestines de ferro i un augment de l'estrès oxidatiu. Aquest estrès oxidatiu porta a la inhibició de la UROD, creant un excés de uroporfirinógeno III, el qual és oxidat des de la seva forma de porfirinògen (relativament innòcua) a la forma reduïda de porfirina, més nociva. Un estrès oxidatiu intens (causat per alcohol, traumatisme, estrès psicològic, etc.) pot fer que el fetge aboqui aquestes porfirinas al torrent circulatori, on són susceptibles a l'oxidació.
La forta associació entre PCT i la infecció per virus de l'hepatitis C no s'entén completament. Alguns estudis han suggerit que l'efecte citopático del virus en els hepatòcits poden portar a l'alliberament de ferro lliure. Aquest ferro pot interrompre l'activitat del citocrom p450, alliberant espècies reactives d'oxigen. Aquestes poden oxidar el substrat de l'uroporfirinògen III descarboxilasa (UROD), el uroporfirinògen III, la qual cosa pot causar en la inhibició UROD i disminuir la seva activitat enzimàtica.
L'abús d'alcohol s'associa sovint amb la inducció de porfíria cutània tardana i l'agreujament de la malaltia quan existeix un diagnòstic previ. Es pensa que fa això causant estrés oxidatiu a les cèl·lules hepàtiques, la qual cosa resulta en espècies oxidades de uroporfrinógeno III que inhibeixen l'activitat de la UROD hepàtica. També es creu que augmenta la captació de ferro pels hepatòcits, la qual cosa condueix a una oxidació addicional del uroporfirinógeno III mitjançant l'alliberament d'espècies reactives d'oxigen. Addicionalment, l'exposició a hidrocarburs cíclics clorats poden portar a una deficiència en l'activitat de la uroporfirinògen III descarboxilasa, causant l'acumulació de uroporfirinògen III extra. A més, l'alcohol ha mostrat ser capaç d'incrementar l'activitat de l'àcid aminolevulínico sintasa (ALA sintasa), que catalitza el pas limitant en la síntesi del grup hemo en el mitocondri de rates. Per tant, l'alcohol pot incrementar la producció de uroporfirinógeno, exacerbant els símptomes de les persones amb porfíria cutània tardana.
Quadre clínic La porfíria cutània tardana és un dels tipus de porfíries més prevalents, estimant-se de 5 a 10 casos entre 100.000 persones.
La malaltia es caracteritza per l'oncolísi i formació de butllofes en les àrees cutànies més exposades a la llum solar. La causa de la malaltia és una deficiència de l'enzim UROD, un enzim citosólica que catalitza una reacció de la via metabòlica de la síntesi del grup hemo. A més d'això, existeixen diversos factors genètics i ambientals associats a la PCT.
Normalment, els pacients diagnosticats de PCT busquen tractament després de l'aparició de butllofes i erosions en àrees exposades de la pell, conseqüència de la fotosensibilitat. Són més comuns en la cara, mans, avantbraços i cames. Aquestes butllofes curen lentament i formen cicatrius. Encara que les butllofes són la manifestació cutània més comuna de la PCT, s'han descrit altres com la hiperpigmentación i la hipertricosis (especialment en les galtes). La porfíria cutània tardana és una malaltia crònica, i els símptomes cutanis solen recórrer. A més dels problemes de la pell, és extremadament comuna que existeixin problemes hepàtics crònics concomitants en pacients amb la forma esporàdica de porfíria cutània tardana. S'inclouen entre aquests la fibrosi, cirrosi i inflamació. No obstant això, els problemes hepàtics són menys comuns en els pacients amb la forma heretada de la malaltia. A més, els pacients solen tenir una orina del color del vi negre amb una concentració augmentada de uroporfirina I a causa del dèficit enzimàtic.
Deficiències de minerals, vitamines i enzims Algunes deficiències vitamíniques, enzimàtiques i de minerals solen trobar-se en persones amb porfíria cutània tardana. Les més comunes són les de beta-carotenos, retinol, vitamina A i vitamina C. El beta-caroteno és un dels metabòlits necessaris per a la síntesi de vitamina A, que al seu torn es necessita en la producció de retinol. La falta de proteïna lligadora de retinol es deu a la falta de retinol, que estimula la seva síntesi.