150px|náhled|vpravo|Kaptopril – první inhibitor ACE ACE inhibitory (zkratka IACE, ACEI nebo ACEi) nebo také inhibitory enzymu angiotenzin-konvertázy neboli inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (angiotensin-converting-enzyme inhibitor) jsou skupinou léčiv určených především k léčbě vysokého tlaku krve a městnavého srdečního selhání (congestive heart failure), které je důsledkem slabšího svalového výkonu srdce (např. po infarktu myokardu), vedoucího k městnání přečerpávané krve a vzniku otoků. Princip působení těchto léčiv je založen na jejich ovlivnění tzv. renin–angiotenzin systému, který je v organismu zodpovědný za řízení a stabilizování tlaku krve. IACE zabraňují převodu (konverzi) angiotenzinu I (AT I) na angiotenzin II (AT II), který způsobuje stahování (vazokonstrikci) cév. Za tento převod (AT I na AT II) odpovídá právě angiotenzin konvertující enzym (ACE), který tyto léky blokují (inhibují). Zmíněné městnavé srdeční selhání je typickým projevem vyšší hladiny aldosteronu (viz hyperaldosteronismus), jehož množství inhibitory ACE nepřímými fyziologickými vazbami rovněž ovlivňují (viz níže).
Důležitým účinkem IACE je snížení napětí cévních stěn, které vede ke snížení tlaku krve. Výhodou této skupiny léčiv je to, že oproti jiným lékům, které cévy aktivně roztahují (tzv. vazodilatancia), IACE pouze snižují odpor cév a cévních tepen. Proto nezpůsobují v takové míře zpětnovazební fyziologickou reakci na snížení tlaku, která je známá jako reflexní tachykardie. Jde o reakci, kterou se organismus snaží vyrovnat ztrátu tlaku krve tak, že dojde ke zvýšení srdeční frekvence (zvýšení počtů tepů za minutu). Velmi zjednodušeně to lze vysvětlit tím, že zatímco vazodilatancia aktivně roztahují cévy nezávisle na ostatních fyziologických proměnných organismu, tak IACE snižují pouze jejich napětí a samotné roztažení je dáno aktuálními fyziologickými tlakovými poměry v organismu.
Inhibitory ACE jsou využívány buď v monoterapii, anebo jsou součástí většího počtu léčiv určených k léčbě srdečního onemocnění. Léčebný plán může zahrnovat kromě IACE i beta blokátory, blokátory vápníkových kanálů či déle působící nitráty. Mezi běžně předepisované IACE patří enalapril, kaptopril, lisinopril, perindopril, ramipril.
Historie vzniku IACE 250px|náhled|křovinář žararaka (Bothrops jararaca) V roce 1949 zjistil Maurício Rocha e Silva, že sérové globuliny pod vlivem proteáz obsažených v jedech brazilských zmijí vytváří látku, která způsobuje rozšiřování cév (vazodilataci) a kontrakci hladkého svalstva. Tuto látku následně pojmenoval bradykinin.ROCHA E SILVA M., BERALDO WT., ROSENFELD G. Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. „Am J Physiol”. Feb;156. 2, s. 261–73, 1949. . Jeho brazilský žák Sérgio Henrique Ferreira objevil v r. 1965 během svého stipendijního pobytu v Londýně zajímavou souvislost: podávání extraktu z hadího jedu jihoamerického křovináře žararaky (Bothrops jararaca) zamezilo rozkladu bradykininu v izolovaných plicích morčat (tedy in vitro). Došlo tak objevu BPF (faktoru zesilující výskyt bradykininu – bradykinin-potentiating factor), z něhož Ferreira následně izoloval účinnou látku BPF5, což je pentapeptid obsahující aminokyselinu prolin.Bakhle YS. Inhibition of angiotensin I converting enzyme by venom peptides. „Br J Pharmacol”. Sep;43. 1, s. 252–4, 1972. John Vane později potvrdil, že nejen vně organismu (in vitro), ale také uvnitř něho (in vivo) je v plicním oběhu bradykinin rozkládán, a že tomuto rozkladu brání BPF5, takže zde musí existovat nějaký enzymatický systém, který je za tento rozklad zodpovědný. Enzym byl nazván angiotenzin konvertující enzym (ACE), přičemž samotný enzym byl objeven v séru v roce 1956 Leonardem T. Skeggsem. Mick Bakhle, blízký spolupracovník Vaneho a Ferreira (působili společně ve Vanových laboratořích) zjistil, že zkoumaný BPF rozkládá jak bradykinin, tak zamezuje přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II (ACE je zodpovědná za oba procesy, z čehož vyplývají i vedlejší účinky inhibitorů ACE – hromadění bradykininu – viz níže).
V roce 1971 Miguel Ondetti a jeho kolegové z fy Squibb izolovali opět z hadího jedu nonapeptid obsahující prolin, který nazvali teprotid.Ondetti MA., Williams NJ., Sabo EF., Pluscec J., Weaver ER., Kocy O. Angiotensin-converting enzyme inhibitors from the venom of Bothrops jararaca. Isolation, elucidation of structure, and synthesis. „Biochemistry”. Oct 26;10. 22, s. 4033–9, 1972. . V roce 1974 byl tento IACE poprvé zkoušen v léčbě hypertenze, nicméně jeho vývoj byl po dvou letech zastaven z důvodu nezájmu výrobce.Gavras H., Brunner HR., Laragh JH., Sealey JE., Gavras I., Vukovich RA. An angiotensin converting-enzyme inhibitor to identify and treat vasoconstrictor and volume factors in hypertensive patients. „N Engl J Med”. Oct 17;291. 16, s. 817–21, 1974. . V roce 1975 byl objeven vůbec první hromadně vyráběný IACE kaptopril, který byl schválen Americkým úřadem pro léky a potraviny v roce 1981. Kaptopril o dva roky později následoval enalapril, který ve své molekule nemá sulhydrylovou skupinu. V devadesátých letech po velkých klinických úspěších kaptoprilu a enalaprilu následovala druhá generace IACE, kam patří např. lisinopril a ramipril.
Léčebné uplatnění Inhibitory enzymu angiotenzin-konvertáza se nejčastěji uplatňují v léčbě: vysokého tlaku krve, tj. při hypertenzi chorob srdce, vedoucích k projevům srdečního městnání (zejména při systolické dysfunkci levé komory, která nese největší svalovou zátěž, protože pumpuje krev do hlavního tělního oběhu) akutního infarktu myokardu.
Dále se IACE uplatňují v léčbě diabetické nefropatie, chronického selhávání ledvin či postižení ledvin při sklerodermii
Mechanismus účinku Princip působení IACE je založen na redukci aktivity renin-angiotenzin-aldosteron systému.
Renin-angiotenzin-aldosteron systém
náhled|475px|Renin-angiotensin-aldosteron systém Jeden z klíčových mechanismů udržování stability tlaku krve je založený na uvolňování proteinu reninu, což se děje v tzv. juxtaglomerulárním aparátu, konkrétně v granulárních buňkách, které jsou poblíž přívodných tepének glomerulů. Renin aktivuje další protein angiotenzin, který funguje jako signalizační látka pro nadledviny, aby tyto zvýšily produkci hormonu aldosteronu. Aldosteron způsobuje zvýšenou reabsorpci (zpětný příjem) Na+ iontů a vody v ledvinných tubulech z primární moči a naopak vylučování K+ a H+ iontů, čímž dojde ke zvýšení objemu vody v organismu, a tím i stabilizaci krevního tlaku, pokud tento je v důsledku snížení objemu krve nižší (viz hypotenze). Samotný renin funguje jako enzym, který štěpí prekurzor angiotenzinu I. (AT I), jímž je angiotenzinogen, což je bílkovina, která je produkovaná v játrech a je přítomna v krvi. Renin rozštěpí angiotenzinogen na angiotenzin I., což je dekapeptid (peptid složený z deseti molekul aminokyselin). Pokud na angiotenzin I. působí angiotenzin konvertující enzym (ACE), tak ze zmíněných deseti aminokyselin jsou dvě odštěpeny, a tím konečně vzniká oktapeptid angiotenzin II., který vykazuje výrazný konstrikční efekt v cévách (stahuje cévy, a tím zvyšuje tlak krve). Angiotenzin II. se vyskytuje především v krevním řečišti plic a vnitřní výstelce mnoha cév (ale i žil, tj. vén).Human Physiology, Silverthorn (Pearson Benjamin Cummings 2004)
Souhrnně lze tedy napsat, že systém renin-angiotenzin-aldosteron zvyšuje tlak krve tak, že a) řídí zadržování vody v organismu pomocí regulace obsahu sodíku b) způsobuje vazokonstrikci (stahuje cévy) díky angiotenzinu II. (ale i další štěpné produkty angiotenzinogenu vykazují vazokonstriční aktivitu).
Účinky náhled|300px|Schéma fungování IACE Renin štěpí angiotenzinogen na angiotenzin I, ten je pomocí ACE štěpen na angiotenzin II, který působí jak na AT1, tak AT2 receptory. Navázání AT II na receptor AT1 způsobuje vazokostrikci cév. Inhibitory ACE zamezí (viz čára v obrázku) převodu AT I na AT II, a tak se významně sníží množství AT II. Protože ACE rozkládá také bradykinin, způsobují IACE jeho hromadění. Větší množství bradykininu synergicky pomáhá v roztahování cév (vazodilataci), ale zároveň je zodpovědné za některé vedlejší účinky IACE – zejména suchý kašel. Z popisu renin-angiotenzin-aldosteron systému vyplývá, že pokud je nějaká látka inhibitorem ACE, tak lze zabránit vzniku vazokonstrikčního angiotenzinu II., který pomocí ACE vzniká z angiotenzinu I. Díky tomu dojde ke snížení tepenné rezistence, zvýšení žilní kapacity, snížení srdečního výdeje, srdečního indexu a tepového objemu. Dalším účinkem inhibitoru ACE je zvýšení propustnosti ledvinných cév, což vede ke zvýšenému vylučování sodíku do moči (zvýšená natriuréza). Na základě zpětnovazebních fyziologických mechanismů způsobuje přerušení konverze AT I na AT II zvýšení objemu reninu v krvi. Rovněž se ze stejných důvodů zvyšuje hladina angiotenzinu I (AT I). Naopak, vlivem působení inhibitoru ACE dojde ke snížení AT II a aldosteronu. Vzhledem k tomu, že ACE štěpí na neaktivní metabolity látku bradykinin, je jeho hladina po podávání IACE zvyšována. Předpokládá se, že zvýšená hladina bradykininu je zodpovědná za charakteristický vedlejší účinek dlouhodobého podávání inhibitorů ACE, kterým je suchý kašel.
Lze tedy shrnout, že klíčovou klinickou odpovědí IACE je snížení hladiny AT II. Samotný AT II má za normálních okolností tyto klinické účinky:
Zvýšení krevního tlaku díky vazokonstrikci (zúžení krevních cév). Dlouhodobá konstrikce vede ke zmnožení hladkých svalových buněk v cévách, což vede ke zbytnění (hypertrofii) cév. Vazokonstrikční působení má významný vliv na ledviny, protože zúžení odvodných ledvinných cév zvyšuje průtokový (perfuzní) tlak v glomerulech. Ke zvýšení tlaku krve a jejího objemu vede rovněž aldosteron (viz výše), jehož vylučování je způsobeno působením AT II na nadledviny. Přispívá k remodelaci (předělání, přestavbě) srdečních komor ve smyslu jejich zbytnění, a to díky stimulaci protoonkogenů c-fos, c-jun, c-myc a transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β). Zprostředkovatelem nefunkčního zbytnění komor je fibrogeneze a programová buněčná smrt (apoptóza). Zvyšuje hladinu vasopresinu neboli antidiuretického hormonu (ADH), a to svým působením na zadní část podvěsku mozkového čili hypofýzy. Tento hormon působí na ledviny a způsobuje zadržování vody v organismu.
Tyto klinické účinky AT II vysvětlují působení léčiv s obsahem IACE, které:
snižují tlak kve zlepšují hospodaření s vodou v organismu (snížení otoků) ulevují od příznaků městnavého srdečního selhání jsou schopny pozitivní přestavby tkáně nejen srdečních komor, ale i samotných cév mají ustalující vliv na hemodynamiku a tlakové poměry v ledvinách
Jak již bylo napsáno výše, IACE mají léčebný efekt u tzv. diabetické nefropatie, což je onemocnění, které se projevuje poškozením drobných cév v ledvinách (mikroangiopatie) a sklerotickými změnami v glomerulech. IACE mají jak "brzdný", tak preventivní účinek na diabetickou nefropatii, a to nezávisle na jejich účinku proti vysokému tlaku krve. Použitím IACE u nemocných diabetem, by se mělo předejít vážným poruchám ledvin.