Atypický hemolyticko-uremický syndrom

Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je vzácné, vážné, systémové a život ohrožující onemocnění s nepříznivými vyhlídkami.Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.>Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267–1279.> Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195–196: Abstract 0490.>Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.> aHUS postihuje děti i dospělé; tento syndrom je spojen s trombotickou mikroangiopatií (TMA).Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844–1859.> TMA znamená tvorbu krevních sraženin v malých krevních cévách v těle, která může vést k systémovým multiorgánovým komplikacím. aHUS je způsoben převážně chronickou nekontrolovanou aktivací systému komplementu, což je součást imunitního systému lidského těla, která bojuje proti infekci a slouží jako endogenní mechanismus, kterým se organismus zbavuje mrtvých buněk.Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957–1972.>Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.>Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058–1066.> Normálně podléhá systém komplementu autoregulaci určitými proteiny, které řídí jeho destruktivní účinky, avšak u aHUS je tato regulace narušena – zejména z důvodu mutací regulačních proteinů komplementového systému. Poruchy těchto řídících mechanismů mohou vést k nadměrné aktivaci systému komplementu, která následně vede k poškození vlastních tkání organismu. Rychlá diagnóza onemocnění a časné zahájení vhodné léčby zlepšují vyhlídky a pravděpodobně snižují rizika související s TMA a následné život ohrožující komplikace, jako je selhání ledvin, cévní mozková příhoda nebo srdeční záchvat.Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169–2181.>Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.>Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028–2032.>

Terminologie aHUS je formou HUS (hemolyticko-uremického syndromu), z jehož výskytu připadá pouze 5 – 10 % případů na děti, zatímco většina dospělých pacientů s HUS má aHUS.Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.> Většina případů HUS v dětství je způsobena infekcí bakterií Escherichia coli produkující shiga toxin; tato forma se nazývá STEC-HUS (někdy je také nazývána D+ HUS). V některých publikacích je aHUS označován jako hemolyticko-uremický syndrom bez průjmu („diarrhea-negative“, D- HUS) Tuto terminologii však lze považovat za zavádějící, protože až 30 % pacientů s aHUS má průjem.Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.> Navrhuje se, aby se termín D- HUS přestal používat.

Epidemiologie aHUS může být sporadický nebo familiárníNoris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676–1687.> a zdá se, že nevykazuje odlišnosti podle etnika, pohlaví nebo zeměpisné oblasti. Jak lze u vzácného onemocnění očekávat, údaje o incidenci aHUS jsou omezené. Evropský registr zahrnující 167 pediatrických pacientů zdokumentoval 3,3 případů na jeden milion dětí a nižší míru výskytu u dospělých.Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113–120.>Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.> Nedávná studie u 214 pacientů s aHUS zaznamenala podobný výskyt v dětství (41,6 %) a v dospělosti (58,4 %).Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554–562.> Webové stránky Orphanet (portál pro vzácná onemocnění a léčivé přípravky pro léčbu vzácných onemocnění) uvádí prevalenci 1 až 9 osob z milionu.Orphanet from http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=779&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=aHUS&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group. accessed 2014(03 June).

Patogeneze aHUS je vyvolán chronickou nekontrolovanou aktivací komplementu, která vede k poškození endotelu a koncových orgánů. U zdravých osob je systém komplementu zodpovědný za napadání a ničení patogenů, jakými jsou bakterie, viry nebo změněné buňky těla, a za odstraňování buněčné drti.Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester. Existují 3 různé dráhy aktivace komplementu: klasická, lektinová a alternativní. Zatímco dvě první dráhy se aktivují při vazbě imunokomplexů, respektive mikroorganismů, alternativní dráha je aktivní neustále a tím způsobuje neustálou indukci membránu atakujícího komplexu (MAK), který vyvolává lýzu buněk. Proto je pro organismus nezbytná přesná regulace systému komplementu, aby nedocházelo k poškození zdravých tkání a orgánů. Genetické mutace proteinů regulujících komplement (např. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulin) narušují jemné vyvážení dráhy komplementu při aHUS.Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.>Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622–633.>Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392–2400.> Neustálá nekontrolovaná aktivita komplementu vede k poškození endotelových buněk (buněk, které tvoří výstelku krevních cév). Následná setrvalá aktivace krevních destiček a bílých krvinek vede k TMA a následně k ischémii, zánětu krevních cév, který progreduje k nevratnému poškození tkání, multiorgánovému selhání a často ke smrti. Většina mutací má přibližně 50% penetranci a zdá se, že v patogeneze hrají důležitou úlohu také faktory životního prostředí.Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.>Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639–647.>

Klinický obraz aHUS se často projevuje nespecifickými příznaky, jako je malátnost a únava. Více než polovina pacientů má poškození ledvin, včetně konečného stadia ledvinného onemocnění (end-stage renal disease, ESRD). Obvyklými známkami a příznaky jsou zvýšený kreatinin,Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518–521.>Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.>Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687–696.> oligurie, edém, hypertenze, snížená odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) nebo proteinurie. Jiné systémy než ledviny mohou projevovat prodromální příznaky onemocnění: U třetiny pacientů dochází k trombotickým příhodám mimo ledvinyMuus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774. Neurologický systém: přibližně jeden ze dvou pacientů má známky a příznaky související s mozkem a nervovým systémem:George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.> zmatenost,Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.> cévní mozkovou příhodu, křeče, kómaNoris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177–1183.> nebo encefalopatii Kardiovaskulární systém: kardiomyopatie se vyskytuje až u 43 % pacientů s aHUS; byly také hlášenyNoris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174–180.> infarkt myokardu (srdeční záchvat), hypertenze (vysoký krevní tlak) nebo difuzní vaskulopatie. Gastrointestinální systém: 37 % pacientů má gastrointestinální známky a příznaky: kolitidu, bolesti břicha, pankreatitidu,Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180–2187.> zvracení, gastroenteritidu, jaterní nekrózu nebo průjem Zrakové komplikace: okulární okluze („oční mrtvice“)Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967–1970.> Kůže: kožní léze, vřed, petechiální vyrážkaArdissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652–655.> Plicní komplikace Některé podmínky znamenají pro pacienty s aHUS vysoké riziko projevů TMA. Pacienti s aHUS mívají TMA v případech, jako jsou:Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.>Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336–348.> Průjem/gastroenteritida Infekce horních cest dýchacích TMA v souvislosti s těhotenstvím Maligní hypertenze TMA v souvislosti s transplantací Glomerulopatie Systémová onemocnění, např. systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermie Malignita

Prognóza Pacienti s aHUS mají špatnou dlouhodobou prognózu. Až 79 % pacientů s aHUS zemře nebo mají do 3 let trvale poškozené ledviny i přes veškerou podpůrnou péči.