Selektivní modulátor receptoru estrogenu nebo také selektivní modulátor estrogenového receptoru (SERM) je léčivem, které působí na estrogenní receptor (ER). Specifickou vlastností, která tyto látky odlišuje od čistých agonistů a antagonistů ER, tj. úplných agonistů a tichých antagonistů, je jejich rozdílné působení v různých tkáních, což umožňuje selektivně inhibovat nebo stimulovat estrogenní účinky v těchto tkáních.

Lékařské použití SERM se používá pro různé nemoci spojené s estrogenem, včetně léčby ovulační dysfunkce při léčbě neplodnosti, léčby a prevence postmenopauzální osteoporózy, léčby a snížení rizika rakoviny prsu a léčby dyspareunie způsobené menopauzou. SERM se také používá v kombinaci s konjugovanými estrogeny určenými pro léčbu symptomů deficitu estrogenu a vazomotorickými příznaky spojenými s menopauzou. SERM má užití v závislosti na účincích v různých tkáních: náhled| Obrázek 2: Nolvadex (tamoxifen) 20mg tablet (UK) Tamoxifen je průkopník hormonální léčby ER-pozitivního metastatického karcinomu prsu. Používá se ke snížení rizika rakoviny prsu u žen s vysokým rizikem a jako adjuvantní léčba negativně axiálně uzlinového a uzlinově pozitivního duktálního karcinomu in situ. Léčba tamoxifenem je také užitečná při řídnutí kostí a krevních lipidů u postmenopauzálních žen. Nežádoucí účinky zahrnují návaly horka a závažnější je dvou až trojnásobně vyšší relativní riziko vzniku rakoviny endometria ve srovnání s ženami stejného věku. Toremifen jako chloridový derivát tamoxifenu, způsobuje v játrech méně aduktů DNA, než bylo pozorováno u tamoxifenu v předklinických studiích, a byl vyvinut kvůli omezení jaterních karcinomů. Používá se jako endokrinní terapie u žen s ER / PR pozitivním stadiem 4 nebo s recidivujícím metastatickým karcinomem prsu a byla prokázána podobná jako u tamoxifenu při adjuvantní léčbě rakoviny prsu a při léčbě metastatického karcinomu prsu. Raloxifen se používá k prevenci a léčbě postmenopauzální osteoporózy a k prevenci rakoviny prsu u vysoce rizikových postmenopauzálních žen s osteoporózou. Předklinické a klinické zprávy naznačují, že je pro léčbu osteoporózy podstatně méně účinný než estrogen. Je také spojen s přijatelným rizikem endometria a neprokázal se účinek podobný tamoxifenu v děloze, ale byl spojen s nežádoucími účinky např. žilní tromboembolie a vazomotorické příznaky, včetně návalů horka. Ospemifen je analogický metabolit toremifenu. Na rozdíl od tamoxifenu není toremifen potkanním hepatokarcinogenem, a proto ospemifen je také bezpečnější SERM než tamoxifen. Používá se k léčbě středně těžké až těžké dyspareunie, což je příznak vulvální a vaginální atrofie spojené s menopauzou. Klinické údaje o rakovině prsu nejsou k dispozici, ale údaje in vitro a in vivo naznačují, že ospemifen může mít chemopreventivní aktivitu v prsní tkáni. Bazedoxifen se používá při léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen s vyšším rizikem zlomenin. Bylo prokázáno, že je relativně bezpečný a dobře snášen. Nemá žádnou stimulaci prsu nebo endometrií a v prvních dvou letech vzniká malý nárůst v žilní tromboembolíi a je dlouhodobě podobný ostatním SERM. Výhodou bazedoxifenu oproti raloxifenu je zvýšená aktivita endoteliální syntázy oxidu dusnatého a neinterfence efektu 17p-estradiolu na vasomotorické symptomy.

První tkáňově selektivní estrogenní komplex (TSEC) kombinuje konjugované estrogeny a bazedoxifen pro spojení jejich působení. Kombinovaná léčba se používá při léčbě středně závažných až závažných vazomotorických příznaků spojených s menopauzou, prevence postmenopauzální osteoporózy a léčby symptomů estrogenní nedostatečnosti u žen, které nejsou hysterektomizované po menopauze. Tato kombinace umožňuje výhody estrogenu s ohledem na úlevu vazomotorických příznaků bez estrogenní stimulace endometria.

Dostupné formy SERM uváděné na trh pro klinické nebo veterinární použití název Značka   název Schválené způsoby použití Zahájení Poznámky Anordrin Zi Yun Nouzová antikoncepce 1970 Pouze v Číně , v kombinaci s mifepristonem Bazedoxifen Duavee Předcházení osteoporózy 2013 V kombinaci s konjugovanými estrogeny Broparerol Acnestrol Dermatologie ; Léčba rakoviny prsu 1970 Ukončeno Clomifen Clomid Ženská neplodnost ( asistovaná reprodukce , indukce ovulace ) 1967 Cyklofenil Sexovid Ženská neplodnost (asistovaná reprodukce, indukce ovulace) 1970 Převážně přerušeno Lasofoxifen Fablyn Prevence osteoporózy, léčba; Vaginální atrofie 2009 Pouze v Litvě a Portugalsku Ormeloxifen Saheli Hormonální antikoncepce 1991 Jen v Indii Ospemifen Osphena Dyspareunie (spojená s vaginální atrofií) 2013 Raloxifen Evista Prevence osteoporózy, léčba; Předcházení rakovině prsu 1997 Tamoxifen Nolvadex Léčba rakoviny prsu 1978 Toremifen Fareston Léčba rakoviny prsu 1997

Farmakologie

Farmakodynamika SERM jsou konkurenčními částečnými agonisty ER. Různé tkáně mají různé stupně citlivosti na aktivitu endogenních estrogenů , takže SERM produkují estrogenní nebo antiestrogenní účinky v závislosti na konkrétní specifické tkáni, stejně jako procento vnitřní aktivity (IA) SERM. Příkladem SERM s vysokým IA a tedy převážně estrogenními účinky je chlorotrianisen , zatímco příkladem SERM s nízkým IA a tedy převážně antiestrogenními účinky je ethamoxytriphetol. SERM typu klomifen a tamoxifen jsou relativně v průměru IA za současné rovnováhy estrogenní a antiestrogenní aktivity. Raloxifen je více antiestrogenní SERM než tamoxifen; oba jsou estrogenní v kostech, ale raloxifen je antiestrogenní v děloze, zatímco tamoxifen je v této části těla estrogenní. Tissue-specific estrogenic and antiestrogenic activity of SERMsLékPrsaKostJátraDělohaVaginaBrainLipidyKoagulaceSHBGIGF-1Hot flashesGonadotropinsEstradiol++++++++++"Ideal SERM"–++–±±–++±Bazedoxifene–++++?–±–?Clomifene–???++??–±Lasofoxifene–+++??±±–?Ospemifene–+++++±±–±Raloxifene–+++++±––±Tamoxifen–++++++––±Toremifene–++++++––±Effect: + = Estrogenic / agonistic. ± = Mixed or neutral. – = Antiestrogenic / antagonistic. Sources: Morello KC, Wurz GT, DeGregorio MW (July 2002). "SERMs: current status and future trends". Crit. Rev. Oncol. Hematol. 43 (1): 63–76. doi:10.1016/S1040-8428(02)00022-7. PMID 12098608.Martinkovich S, Shah D, Planey SL, Arnott JA (2014). "Selective estrogen receptor modulators: tissue specificity and clinical utility". Clin Interv Aging. 9: 1437–52. doi:10.2147/CIA.S66690. PMC 4154886. PMID 25210448.Mirkin S, Pickar JH (January 2015). "Selective estrogen receptor modulators (SERMs): a review of clinical data". Maturitas. 80 (1): 52–7. doi:10.1016/j.maturitas.2014.10.010. PMID 25466304.Ellis AJ, Hendrick VM, Williams R, Komm BS (June 2015). "Selective estrogen receptor modulators in clinical practice: a safety overview". Expert Opin Drug Saf. 14 (6): 921–34. doi:10.1517/14740338.2015.1014799. PMID 25936229.Barbara L. Hoffman; John O Schorge; Karen D Bradshaw; Lisa M. Halvorson, Joseph I. Schaffer, Marlene M. Corton (22 April 2016). Williams Gynecology, Third Edition. McGraw-Hill Education. p. 364. .CS1 maint: Multiple names: authors list (link) Duarte FH, Jallad RS, Bronstein MD (November 2016). "Estrogens and selective estrogen receptor modulators in acromegaly". Endocrine. 54 (2): 306–314. doi:10.1007/s12020-016-1118-z. PMID 27704479.Baker VL, Jaffe RB (January 1996). "Clinical uses of antiestrogens". Obstet Gynecol Surv. 51 (1): 45–59. PMID 8657397.Bryant, Henry U. (2008). "The Pharmacology of Selective Estrogen Receptor Modulators": 887–919. doi:10.1016/B978-0-12-373884-4.00058-6.Tsourdi E, Kourtis A, Farmakiotis D, Katsikis I, Salmas M, Panidis D (April 2009). "The effect of selective estrogen receptor modulator administration on the hypothalamic-pituitary-testicular axis in men with idiopathic oligozoospermia". Fertil. Steril. 91 (4 Suppl): 1427–30. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.06.002. PMID 18692782.Plouffe L, Siddhanti S (December 2001). "The effect of selective estrogen receptor modulators on parameters of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis". Ann. N. Y. Acad. Sci. 949: 251–8. doi:10.1111/j.1749-6632.2001.tb04029.x. PMID 11795360.Palacios S (March 2007). "The future of the new selective estrogen receptor modulators". Menopause Int. 13 (1): 27–34. doi:10.1258/175404507780456791. PMID 17448265.Bondi C, Ferrero S, Scala C, Tafi E, Racca A, Venturini PL, Leone Roberti Maggiore U (October 2016). "Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical efficacy of ospemifene for the treatment of dyspareunia and genitourinary syndrome of menopause". Expert Opin Drug Metab Toxicol. 12 (10): 1233–46. doi:10.1080/17425255.2016.1218847. PMID 27476551.Roelfsema F, Yang RJ, Takahashi PY, Erickson D, Bowers CY, Veldhuis JD (February 2018). "Effects of Toremifene, a Selective Estrogen Receptor Modulator, on Spontaneous and Stimulated GH Secretion, IGF-I, and IGF-Binding Proteins in Healthy Elderly Subjects". J Endocr Soc. 2 (2): 154–165. doi:10.1210/js.2017-00457. PMC 5789038. PMID 29383334.McKeand WE, Orczyk GP, Ermer JC, Chines AA (July 2014). "A double-blind, randomized, ascending, multiple-dose study of bazedoxifene in healthy postmenopausal women". Clin Pharmacol Drug Dev. 3 (4): 262–9. doi:10.1002/cpdd.102. PMID 27128831.

Vazebná místa náhled|400x400pixelů| Obrázek 3: Doménové struktury ERα a ERβ, včetně některých známých fosforylačních míst, které se podílejí na regulaci nezávislé na ligandu. SERM působí na estrogenní receptor (ER), který je intracelulárním na ligandu závislým transkripčním aktivátorem a patří do rodiny nukleových receptorů. Byly identifikovány dva různé podtypy ER, ERα a ERβ. ERα je považováno za hlavní médium, přes které jsou estrogenní signály transdukovány do fáze transkripce a jsou převládajícím ER v ženském reprodukčním traktu a mléčných žlázách, zatímco ERp je primárně ve vaskulárních endoteliálních buňkách , kostní a mužské tkáni prostaty. Koncentrace ERa a ERp jsou různé v tkáních během vývoje, stárnutí nebo patologického stavu. Mnoho charakteristik je podobných mezi těmito typy, např. velikost (~ 600 a 530 aminokyselin) a struktura. ER a ERp sdílí přibližně 97 % identity sekvence aminokyselin v doméně vázající DNA a přibližně 56% v doméně vázající ligand. Hlavní rozdíl v doménách vázajících ligand je dán Leu -384 a Met- 421 v ERa, které jsou nahrazeny Met-336 a Ile- 373 v ERp. Různost jna N-konci mezi ERa a ERβ je podstatně větší.

Doména vázající DNA sestává ze dvou subdomén. Jedna s proximální strukturou, která se podílí na rozpoznávání DNA, zatímco druhá obsahuje distální strukturu zodpovědnou za DNA dimerizaci domény závislou na DNA. Proximální sekvence struktury je totožná s ERa a ERβ, což naznačuje podobnou specificitu a afinitu mezi oběma podskupinami. Globulární proteiny vázající DNA obsahují osm cysteinů a umožňují tetrahedrální koordinaci dvou iontů zinku. Tato koordinace umožňuje reakci vazby ER na estrogen. Doména vázající ligand je globulární, třívrstvá struktura vyrobená z 11 helixů a obsahuje kapsu pro přírodní nebo syntetický ligand. Faktory ovlivňují vazebnou afinitu jsou zejména fenolová část, velikost a tvar molekul, dvojité vazby a hydrofobicita.

Odlišné polohování aktivační funkce 2 (AF-2) helixu 12 v doméně vázající ligandu navázaným ligandem určuje, zda má ligand agonistický a antagonistický účinek. U receptorů vázaných na agonisty je šroubovice 12 umístěna přilehle ke spirálám 3 a 5. Helixy 3, 5 a 12 spolu tvoří vazebnou plochu pro motiv NR boxu obsažený v koaktivátorech s kanonickou sekvencí LXXLL (kde L představuje leucin nebo isoleucin a X je libovolná aminokyselina). Nežádoucí (apo) receptory nebo receptory navázané na antagonistické ligandy otáčí šroubovici 12 od povrchu LXXLL a vede k preferenční vazbě na delší na leucin bohatý motiv LXXXIXXX (I / L), přítomný na korepresorech NCoR1 nebo SMRT. Kromě toho se některé kofaktory vážou k ER prostřednictvím terminálů, na vazebná místa DNA nebo jiná vazebná místa. Tak může být jedna látka současně ER agonistou v tkáni bohaté na koaktivátory, a ER antagonistou v tkáni bohaté na korepresory.

Mechanismus účinku