náhled|schéma virtuálního screeningu Virtuální screening (VS) je in silico analogií biologické High Throughput Screeningu (HTS). Pomocí výpočetní techniky tedy testujeme tisíce látek. Virtuální screening je vhodný pro rychlý předvýběr látek pro jejich další testování a optimalizaci. Používá se taktéž k usměrnění syntézy léčiva správným směrem. Výsledkem virtuálního screeningu je číselné hodnocení každého kandidáta, na základě čehož jsou jednotlivé látky vyřazovány z dalšího procesu návrhu léčiva.Gillet V(2013). "Ligand-Based and Structure-Based Virtual Screening" (PDF). The University of Sheffeld.
Metody virtuálního screeningu Existují dvě základní kategorie screeningových technik. První je metoda založená na základě ligandu (ligand-based), druhá na základě struktury cíle (structure-based). Třetí skupinou metod jsou metody pohybující se někde mezi těmito dvěma skupinami, nazýváme je hybdridní.
Metoda ligand-based Na základě strukturně rozmanitých ligandů vážících se na receptor lze vytvářet model daného receptoru – tzv. farmakoforový model. Kandidátní molekula poté může výt porovnána s farmakoforovým modelem. Pakliže je s ním kompatibilní, pravdědobně se bude vázat do aktivního místa cíla i ve in vitro a in vivo testech.
Dalším přístupem virtuálního screeningu na bázi ligandu je metoda analýzy na základě 2D chemické podobnosti. Dochází k proskenování 2D podobných molekul proti jedné nebo více strukturám aktivního ligandu.
Třetím, velmi populárním přístupem virtuálního screeningu na bázi ligandu je provádění screeningu molekul s podobným tvarem známých aktivních látek. Tvarově podobné molekuly se totiž velmi často vážou na cíl léčiva obdobně.
Metoda structure-based Virtuální screening založený na struktuře cíle léčiva zahrnuje dokování kandidátních ligandů do proteinového cíle. Výsledkem je získání skórovací funkce pro odhad pravděpodobnosti, že se ligand bude na protein vázat (dle číselných výsledků lze porovnávat i afinitu vazby).
Hybridní metody Hybridní metody berou v potaz jak strukturní vlastnosti cíle léčiva, tak ligandu. Tato metoda využívá informace o vazbě ligandu na cíl k predikci nových potenciálních léčiv. Jedná se o globální přístup, protože při této metodě uvažujeme oba účastníky komplexu cíl – léčivo, který pro žádaný efekt musí vzniknout. Předpovědi této metody byly experimentálně ověřeny a vykazují velmi dobré výsledky, především při screeningu malých molekul. Molekulární docking
Molekulární docking je výpočetní metoda využívaná v návrhu léčiv k predikci preferované vazebné orientace malé molekuly (ligandu) k biologickému makromolekulárnímu cíli, nejčastěji k proteinu. Hlavním cílem molekulárního dockingu je odhad vazebné afinity a způsobu interakce mezi ligandem a cílovou molekulou.
V oblasti vývoje léčiv se molekulární docking uplatňuje především v raných fázích objevování a optimalizace kandidátních látek. Umožňuje virtuální screening rozsáhlých knihoven sloučenin a identifikaci potenciálních hit molekul s příznivými vazebnými vlastnostmi.
Proces molekulárního dockingu se skládá z vyhledávacího algoritmu, který generuje možné konformace ligandu v aktivním místě cílového proteinu, a skórovací funkce hodnotící stabilitu vzniklého komplexu na základě fyzikálně-chemických interakcí. QSAR
QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationship) představuje soubor výpočetních metod využívaných k popisu vztahu mezi chemickou strukturou sloučenin a jejich biologickou aktivitou. Cílem QSAR analýz je identifikovat strukturální deskriptory, které mají zásadní vliv na účinnost, selektivitu nebo toxicitu zkoumaných látek.
V rámci virtuálního screeningu se QSAR modely používají k predikci biologické aktivity rozsáhlých knihoven sloučenin bez nutnosti jejich experimentálního testování. Tyto modely jsou založeny na statistických a strojově-učících přístupech a umožňují efektivní prioritizaci kandidátních molekul pro další fáze vývoje léčiv.
Přesnost QSAR modelů závisí na kvalitě vstupních dat, vhodném výběru molekulárních deskriptorů a použité metodě modelování. QSAR je proto často kombinován s dalšími in silico metodami, jako je molekulární docking, za účelem zvýšení spolehlivosti výsledků. Reference
Kategorie:Bioinformatika Kategorie:Farmacie