Cudžiova–Trostova reakce (také nazývaná Trostova allylová alkylace nebo allylová alkylace) je organická substituční reakce, katalyzovaná palladiem, do níž vstupují sloučeniny obsahující odstupující skupiny navázány na allyly. Palladiový katalyzátor se nejprve koordinuje s allylovou skupinou a následně vstupuje do oxidační adice, čímž se vytvoří π-allylový komplex. Tento komplex je následně atakován nukleofilem, čímž vznikne substituovaný produkt.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis by Laszlo Kurti, Barbara Czako
střed|400px|Cudžiova–Trostova allylace
Tuto reakci objevil Džiró Cudži v roce 1965, roku 1973 do ní Barry Trost zavedl fosfinové ligandy.Trost, B. M.; Fullerton, T. J. "New synthetic reactions. Allylic alkylation." Journal of the American Chemical Society 1973, 95, 292–294. .
Substráty využitelné při této reakci bylynoho různých odstupujících skupin, fosforových, dusíkatých a sirných ligandů i na nejrůznější jiné kovy (i když se stále nejvíce používá palladium).Rios, Itzel Guerrero; Rosas-Hernandez, Alonso; Martin, Erika; "Recent Advances in the Application of Chiral Phosphine Ligands in Pd-Catalysed Asymmetric Allylic Alkylation." Molecules, 2011, 16 970–1010.
Zavedení fosfinových ligandů vedlo ke zlepšení reaktivity a objevu asymetrických allylových alkylací. Řada těchto postupů souvisí s objevem chirálních ligandů, pomocí kterých lze často dosáhnout vysoké enantioselektivity a diastereoselektivity za mírných podmínek. Tyto změny výrazně rozšířily využitelnost reakce. Možnosti tvorby vazeb uhlík–uhlík, uhlík–dusík a uhlík–kyslík za takovýchto podmínek způsobily, že je Cudžiova–Trostova reakce často používaná v lékařské chemii a při syntézách přírodních látek.
Historie V roce 1962 popsal J. Smidt oxidace alkenů na karbonylové sloučeniny katalyzované palladiem. Zjistil, že palladnatý katalyzátor aktivuje alken pro nukleofilní atak hydroxidu.Smidt, J., Hafner, W., Jira, R., Sieber, R., Sedlmeier, J. and Sabel, A. (1962), Olefinoxydation mit Palladiumchlorid-Katalysatoren. Angewandte Chemie, 74: 93–102. Džiró Cudži poté navrhl, že podobná aktivace by mohla být využita k vytváření nových vazeb uhlík–uhlík.
V roce 1965 Cudži tuto domněnku potvrdil. Reakcí dimeru allylpalladiumchloridu se sodnou solí diethylmalonátuvznikala směs monoalkylovaného a dialkylovaného produktu.Organic syntheses by means of noble metal compounds XVII. Reaction of -allylpalladium chloride with nucleophiles Tetrahedron Letters, volume 6, issue 49, 1965, pages 4387–4388 Jiro Tsuji, Hidetaka Takahashi, Masanobu Morikawa
450px|střed|Cudžiova reakce z roku 1965
Možnosti reakce se nejprve rozšiřovaly pomalu, dokud Barry M. Trost nedosáhl roku 1973 dalšího významného objevu. Při pokusu o přípravu acyklických homologů seskviterpenů narazil na potíže, kdy nebyl schopen alkylovat získané substráty. Tyto potíže byly vyřešeny přidáním trifenylfosfinu do reakční směsi.
550px|střed|Trostova reakce z roku 1973
Tyto podmínky byly otestovány i na dalších substrátech, přičemž některé reakce probíhaly „za pokojové teploty okamžitě“. Následně zjistil i to, jak se dají tyto ligandy použít k asymetrické syntéze.Asymmetric Transition Metal-Catalyzed Allylic Alkylations Barry M. Trost David L. Van Vranken Chem. Rev., 1996, 96 (1), pp 395–422 Následně se rozběhl další výzkum allylové alkylace , jenž vedl k dnešní významnosti této reakce.
Mechanismus Při použití sloučenin Pd0 a substrátů obsahujících odstupující skupiny v allylových pozicích Cudžiova–Trostova reakce má následující katalytický cyklus:
alt=|střed|350x350px|Katalytický cyklus Cudžiovy-Trostovy reakce
Nejprve se palladium koordinuje na alken za vzniku η2 l-Pd0 pí komplexu. Následuje oxidační adice, při níž nastane oddělení odstupující skupiny a inverze konfigurace za tvorby η3 π-allyl-Pd2+ pí komplexu. Nukleofil se poté naváže na allylovou skupinu, čímž dojde k obnovení η2 π-allyl-Pd0 komplexu. Cyklus je dokončen odštěpením palladia z alkenu, čímž se obnoví katalyzátor.
„Tvrdé“ a „měkké“ nukleofily Používané nukleofily se obvykle připravují z prekurzorů (pronukleofilů) před samotným použitím, a to deprotonací zásadou.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Paperback) by Laszlo Kurti, Barbara Czako Tyto nukleofily se dále dělí na „tvrdé“ a „měkké“ na základě pKa příslušných konjugovaných kyselin. „Tvrdé“ nukleofily mají obvykle konjugované kyseliny s pKa vyššími než 25, zatímco u „měkkých“ nukleofilů bývají tyto hodnoty nižší než 25.
Dělení nukleofilů na tvrdé a měkké má význam, protože má vliv na stereoselektivitu produktu. „Měkké“ nukleofily obracejí stereochemii π-allylového komplexu. Tato inverze společně s inverzí stereochemie při oxidační adici palladia vyústí v zachování stereochemie. Při použití „tvrdých“ nukleofilů se stereochemie π-allylového komplexu zachovává a ve výsledku dochází k inverzi stereochemie.
střed|400px
Tuto vlastnost lze vysvětlit mechanismy nukleofilního ataku. „Měkké“ nukleofily atakují uhlík allylové skupiny, zatímco „tvrdé“ atakují kovové centrum s následnou redukční eliminací.B. M. Trost, T. R. Verhoeven, J. M. Fortunak, Tetrahedron Letters 1979, 20, 2301 – 2304
Fosfinové ligandy Fosfinové lkigandy, například trifenylfosfin nebo Trostův ligand, rozšiřují možnosti Cudžiovy–Trostovy reakce. Mohou pozměňovat vlastnosti palladiových katalyzátorů, například sterické a elektronové. Také mohou zavádět chiralitu do výsledného produktu, což umožňuje enantioselektivní provedení reakce.
Asymetrické allylové substituce Enantioselektivní Cudžiovy–Trostovy reakce (Trostovy asymetrické allylové alkylace nebo asymetrické allylové alkylace). Jsou často využívané při asymetrických syntézách.Trost, B. M.; Dietsch, T. J. "New synthetic reactions. Asymmetric induction in allylic alkylations." J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 8200–8201. Trost, B. M.; Strege, P. E. "Asymmetric induction in catalytic allylic alkylation." J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1649–1651. .Asymmetric Transition-Metal-Catalyzed Allylic Alkylations:Applications in Total Synthesis Trost, B. M.; Crawley, M. L. Chem. Rev.; 2003; 103(8); 2921–2944 Reakce byla původně vyvinuta pro palladiový katalyzátor navázaný na Trostův ligand, spektrum vhodných reakčních podmínek se však značně rozšířilo. Enantioselektivitu lze zavést v kterékoliv části procesu kromě dekomplexace palladia z alkenu, protože stereocentrum je již v daném místě nastaveno. Bylo vyvinuto pět hlavních postupů využití těchto možností a provedení enantioselektivní reakce:
Přednostní ionizace enantioselektivní komplexací alkenů Enantiotopní ionizace odstupujících skupin Atak na enantioselektivních koncích allylového komplexu Enantioselektivní výměna stran u π-allylového komplexu Diferenciace prochirálních stran nukleofilu Nejvhodnější postup závisí hlavně na použitém substrátu, v některých případech lze použít více těchto metod.
Rozsah
Nukleofily Při Cudžiových–Trostových reakcích lze s dobrými výsledky použít mnoho různých nukleofilů. K nejčasějším patří estery kyseliny malonové, enoláty, primární alkoxidy, karboxyláty, fenoxidy, aminy, azidy, sulfonamidy, imidy a sulfony.
Odstupující skupiny I spektrum možných odstupujících skupin je široké, nejvíce se využívají estery kyseliny uhličité, fenoly, organofosfáty, organohalogenidy a karboxyláty.
„Tvrdé“ a „měkké“ nukleofily Rozsah použitelných měkkých nukleofilů lze rozšířit na pronukleofily s pKa mnohem vyššími než ~ 25. Některé z nich mají pKa okolo 32,Sha, Sheng-Chun; Zhang, Jiadi; Carroll, Patrick J.; Walsh, Patrick J.; "Raising the pKa Limit of "Soft" Nucleophiles in Palladium-Catalyzed Allylic Substitutions: Application of Diarylmethane Pronucleophiles." JACS 2013, 135, 17602–17609. doi: 10.1021/ja409511n existují však ještě zásaditější pronukleofily (pKa ~ 44), které mohou po přidání Lewisovy kyseliny usnadnit deprotonaci. Upravené rozmezí pKa měkkých nukleofilů je významné tím, že tyto nukleofily byly po delší dobu jedinými známými použitelnými nukleofily (i když byly známy neenantioselektivní reakce tvrdých nukleofilůCastanet, Y.; Petit, F. Tetrahedron Letters 1979, 20, 3221.). Rozšířením záběru využitelných měkkých nukleofilů bylo možné tyto substráty zapojit do enantioselektivních reakcí využívajících dobře popsané postupy.
650px|střed
Ligandy Za účelem vylepšení reaktivity trifenylfosfinových ligandů pro allylové alkylace se jejich struktury brzy staly složitějšími. Ligandy mohou obsahovat atomy fosforu, síry či dusíku, i jejich kombinace, většina studií se však zaměřila na monofosfinové a difosfinové; ty lze dále dělit podle druhu jejich chirality, přičemž některé ligandy obsahují centrální chiralitu na atomech fosforu nebo uhlíku, zatímco další mají biarylové axiální a jiné rovinné chirality.
Difosfiny s centrální chiralitou zahrnují například Trostův ligand.
Fosfinooxazolinové ligandy se nejlépe uplatňují při reakcích uhlíkatých nukleofilů.
Další substráty Jako substráty allylových alkylací mohou být rovněž použity alleny. Při následujícím rozšiřování kruhu byl také využit Wagnerův–Meerweinův přesmyk:Trost, B. M.; Xie, J. "Palladium-Catalyzed Asymmetric Ring Expansion of Allenylcyclobutanols: An Asymmetric Wagner–Meerwein Shift." J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6044–6045. . Kokatalyzátory byly kyselina benzoová a triethylamin. Hydrolýze zabraňovalo molekulární síto.
střed|500px
Využití
Syntéza léčiv a přírodních látek Možnost vytvářet pomocí Cudžiových–Trostových reakcí vazby uhlík–uhlík, uhlík–dusík a uhlík–kyslík enantioselektivně za mírných podmínek způsobuje, že jsou reakce běžnými součástmi příprav složitějších molekul.
Jako příklad lze uvést přípravu meziproduktu kombinované totální syntézy galantaminu a morfinuTrost, B. M.; Tang, W.; Toste, F. D. "Divergent Enantioselective Synthesis of (−)-Galantamine and (−)-Morphine." J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14785–14803. za použití 1 molárního procenta (mol %) dimeru [pi-allylpalladium chloridu], 3 mol % (S,S)- Trostova ligandu a triethylaminu v dichlormethanu jako rozpouštědlu za pokojové teploty. Dochází přitom ke tvorbě (−)-enantiomeru aryletheru s výtěžností 72 % a 88% enantiomerním přebytkem.
střed|450px|Trostova asymetrická allylová alkylace jako součást syntézy galantaminu
Jiná Cudžiova–Trostova reakce je součástí prvních kroků přípravy (−)-neothiobinufaridinu. Tímto se ukazuje možnost použití uvedené reakce k získání vysoce diastereoselektivních (10:1) a enantioselektivních (97,5:2,5) produktů z nechirálních výchozích látek s použitím velmi malého množství katalyzátoru, okolo 1mol %.
600px|střed|Neothiobinupharidine2
Detekce palladia Mimo lékařskou chemii a přípravu přírodních látek lze Cudžiovu–Trostovu reakci také použít k důkazu přítomnosti palladia. Detekční soustava se skládá z nefluorescenčního senzoru odvozeného od fluoresceinu (byly také vyvinuty senzory pro delší vlnové délky), který fluoreskuje pouze za přítomnosti palladia nebo platiny. Tato citlivost na palladium či platinu je založena na Cudžiově–Trostově reakci. Senzor obsahuje allylovou skupinu a fluorescein sloužící jako odstupující skupina. Vzniká π-allylový komplex a po ataku nukleofilu se uvolní fluorescein, což vede k prudkému nárůstu intenzity fluorescence.
střed|500px
Tento jednoduchý způsob detekce palladia pomocí fluorescence se osvědčil při zkoumání obsahu palladia v rudách kovů, lécích i živých buňkách.
S rostoucím používáním reakcí katalyzovaných palladiem se tato rychlá detekce stala velmi vhodnou k omezení znečištění léků a životního prostředí palladiem a platinou.
Odkazy
Reference
Externí odkazy
Org. Synth. 1989, 67, 105 Org. Synth. 2009, 86, 47 Příklad využití Cudžiovy–Trostovy reakce při totální syntéze : http://www.biocis.u-psud.fr/IMG/pdf/concise_total_synthesis_of_Minfiensine.pdf jedná se o druhou reakci na adrese: http://www.biocis.u-psud.fr/spip.php?article332
Kategorie:Organické reakce Kategorie:Substituční reakce Kategorie:Nukleofilní reakce Kategorie:Jmenné reakce