Antipsychotika tvoří základ léčby schizofrenie a dalších psychotických poruch od svého zavedení v 50. letech 20. století. Ačkoli je jejich účinnost při zvládání akutních psychotických symptomů dobře prokázána, probíhají v psychiatrické komunitě neustálé debaty a výzkumy zaměřené na dlouhodobé účinky antipsychotik – zvláště s ohledem na skutečnost, že pacienti často potřebují léčbu po desetiletí, což činí pochopení těchto efektů klíčovým pro optimalizaci péče a klinických výsledků.Correll, Christoph U et al. “What is the risk-benefit ratio of long-term antipsychotic treatment in people with schizophrenia?.” World psychiatry : official journal of the World Psychiatric Association (WPA) vol. 17,2 (2018): 149-160. doi:10.1002/wps.20516Zhong, Maoxing et al. “Effects of long-term antipsychotic medication on brain instability in first-episode schizophrenia patients: a resting-state fMRI study.” Frontiers in pharmacology vol. 15 1387123. 23 May. 2024, doi:10.3389/fphar.2024.1387123

Hodnocení dlouhodobých účinků antipsychotik vychází z mnoha studií prováděných v průběhu desetiletí, které poukazují na jejich dopad na klinické výsledky, fyzické zdraví, úmrtnost a strukturu mozku. Rovnováha mezi přínosy kontroly symptomů a potenciálními riziky dlouhodobého užívání představuje klíčovou otázku, která poskytuje klinikům i pacientům důležité informace pro rozhodování o léčbě.

Některé výzkumy poukázaly jak na ochranné účinky dlouhodobého užívání antipsychotik, například na snížení míry úmrtnosti u lidí se schizofrenií, tak i na některé potenciální obavy, včetně metabolických poruch a změn objemu mozku.Voineskos AN, Mulsant BH, Dickie EW, et al. Effects of Antipsychotic Medication on Brain Structure in Patients With Major Depressive Disorder and Psychotic Features: Neuroimaging Findings in the Context of a Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2020;77(7):674–683. doi:10.1001/jamapsychiatry.2020.0036 S rostoucím porozuměním těmto lékům se stává nezbytné přistupovat k dlouhodobé léčbě psychotických poruch individuálně a s větší mírou nuance.

Nadměrné předepisování antipsychotik u starších osob s demencí je zřejmé. Studie spojily užívání antipsychotik u pacientů s demencí se zvýšeným rizikem cévní mozkové příhody, žilní tromboembolie, infarktu myokardu, srdečního selhání, zlomenin, pneumonie a akutního poškození ledvin, což naznačuje, že u mnoha pacientů mohou rizika převážit nad přínosy.Mok P L H, Carr M J, Guthrie B, Morales D R, Sheikh A, Elliott R A et al. "Multiple adverse outcomes associated with antipsychotic use in people with dementia: population based matched cohort study" BMJ 2024; 385 :e076268 doi:10.1136/bmj-2023-076268

Seznam dlouhodobých vedlejších účinků

Alzheimerova choroba Akatizie Anhedonie Úzkost Kognitivní dysfunkce Zhoršení demence Diabetes (cukrovka) Gynekomastie Hyperglykémie Hyperprolaktinémie způsobující sexuální dysfunkci u mužů Hyponatrémie – snížená hladina sodíku v krvi Metabolický syndrom Syndrom deficitu vyvolaný neuroleptiky Maligní neuroleptický syndrom Oculogyrické krize Parkinsonismus Somnolence Tardivní (pozdní) dyskineze Nárůst hmotnosti

Studie naznačují, že antipsychotika mohou být spojena s možnými změnami v kůře mozku a ztrátou šedé hmoty. Nicméně korelační data naznačují také, že pacienti užívající antipsychotika, jako jsou lidé se schizofrenií, mají tendenci k nezdravým životním návykům, jako je kouření, což by mohlo zhoršit ztrátu šedé hmoty.

Existuje velmi málo studií na zdravých svědcích. Podobně jsou výzkumy o dlouhodobých účincích u zvířat omezené. Nebyla provedena žádná studie o dlouhodobých účincích polyfarmacie (současné předepisování několika antipsychotik), přestože je tato praxe běžně rozšířena.

Náhlá srdeční smrt Dlouhodobé užívání antipsychotik bylo spojeno se zvýšeným rizikem náhlé srdeční smrti, což potvrzují výsledky několika přísných epidemiologických studií. Velká retrospektivní studie provedená mezi příjemci Medicaid v Tennessee ukázala, že uživatelé typických a atypických antipsychotik mají vyšší riziko náhlé smrti, přičemž toto riziko je úměrné dávce, ve srovnání s těmi, kteří je neužívají. Adjustované poměry incidence byly 2,00 (95% CI, 1,69–2,35) pro typická antipsychotika a 2,27 (95% CI, 1,89–2,73) pro atypická antipsychotika, bez významného rozdílu mezi oběma třídami. Toto zvýšené riziko bylo pozorováno i při nízkých dávkách a pro indikace jiné než schizofrenie, což naznačuje širší dopad na různé pacientské populace.

Mechanismus tohoto zvýšeného rizika by byl především spojen s účinky těchto léků na kardiální elektrofyziologii. Bylo prokázáno, že antipsychotika blokují draslíkové proudy repolarizace in vitro a prodlužují QT interval, což jsou klíčové faktory ve vývoji tachyarytmií komor, které mohou vést k náhlé srdeční smrti. Riziko se zdá být závislé na dávce, přičemž vyšší dávky jsou spojeny se zvýšeným rizikem. U typických antipsychotik se poměr incidence zvyšuje z 1,31 (95 % CI, 0,97–1,77) pro nízké dávky na 2,42 (95 % CI, 1,91–3,06) pro vysoké dávky, přičemž rozdíl je statisticky významný (p < 0,001). Podobně u atypických antipsychotik poměr incidence vzrůstá z 1,59 (95 % CI, 1,03–2,46) pro nízké dávky na 2,86 (95 % CI, 2,25–3,65) pro vysoké dávky (p = 0,015).

Riziko náhlé srdeční smrti spojené s dlouhodobým užíváním antipsychotik se zdá přetrvávat i po zohlednění různých faktorů záměny. Párová analýza na základě skóre propensit, která vylučovala jednotlivce s počátečním diagnózou schizofrenie nebo příbuzných psychóz a zajišťovala ekvivalentní rozdělení základních psychiatrických komorbidit mezi uživateli a neuživateli antipsychotik, vedla k výsledkům, které byly porovnatelné s výsledky analýzy hlavní kohorty. To naznačuje, že zvýšené riziko není způsobeno pouze základními psychiatrickými poruchami nebo souvisejícími faktory životního stylu. Navíc riziko bylo vysoké i v analýze vylučující dlouhodobé uživatele, což naznačuje, že akutní účinky léku hrají významnou roli ve zvýšení rizika náhlé srdeční smrti. Tato zjištění zdůrazňují důležitost zohlednění potenciálních kardiovaskulárních rizik při předepisování antipsychotik, zejména při dlouhodobém užívání a u pacientů s předchozími kardiovaskulárními onemocněními.

Tolerance (snášenlivost) Při dlouhodobém užívání antipsychotik může vzniknout tolerance, což znamená, že účinnost léku se časem snižuje, což vyžaduje zvýšení dávek k dosažení stejného terapeutického účinku. Tento jev je způsoben adaptivní reakcí mozku na chronickou antipsychotickou léčbu. Vznik psychózy supersenzitivity, charakterizované zhoršením příznaků při vysazení léku nebo snížení dávky, je považován za projev tohoto efektu tolerance.

Vývoj tolerance na antipsychotika sleduje základní principy učení a paměti, zahrnující jak fáze indukce (akvizice), tak fáze exprese. Tento proces je důsledkem změn v neuroplasticitě způsobených lékem a narušení základních psychologických mechanismů. Důkazy podporující hypotézu tolerance vycházejí zejména z toho, že pacienti se schizofrenií při jejich prvním epizodu reagují na nižší dávky antipsychotik a vykazují vyšší citlivost na vedlejší účinky než chroničtí pacienti, kteří jsou těmto léčbám vystaveni dlouhodobě.

Klinické studie přinesly další důkazy podporující rozvoj tolerance na antipsychotika. Studie ukázala, že dávka antipsychotik potřebná k léčbě psychotického relapsu byla výrazně vyšší než dávka potřebná pro první epizodu psychózy, čímž podpořila hypotézu supersenzitivity dopaminergního systému z hlediska tolerance. Je však důležité poznamenat, že existují alternativní vysvětlení této skutečnosti, jako například možnost, že každý epizoda psychózy představuje progresi onemocnění, která vyžaduje vyšší dávky léků k úlevě od příznaků.

Navzdory těmto výsledkům zůstávají důkazy podporující toleranci na antipsychotika poněkud kontroverzní. Některé studie nedokázaly poskytnout konzistentní podporu hypotéze o dopaminergní supersenzitivitě, která předpokládá rychlý relaps po vysazení antipsychotik u pacientů, kteří byli na dlouhodobé léčbě. Navíc profily relapsů a klinické charakteristiky jsou obvykle podobné u pacientů s delšími nebo kratšími dobami léčby, což není zcela v souladu s hypotézou tolerance. Tato protichůdná zjištění ukazují na složitost účinků antipsychotik na mozek a podtrhují potřebu pokračujícího výzkumu, který by plně objasnil mechanismy a klinické důsledky tolerance na antipsychotika.

Tardivní (pozdní) dyskineze Pozdní nebo tardivní dyskineze je závažný a potenciálně nevratný nežádoucí účinek spojený s dlouhodobým užíváním antipsychotik. Riziko jejího rozvoje se liší podle typu užívaného antipsychotika. Antipsychotika první generace, známá jako typická antipsychotika (TA), jsou spojována s vyšším rizikem PD ve srovnání s antipsychotiky druhé generace, tedy atypickými antipsychotiky (AA). Studie uvádějí roční incidenci přibližně 5 % u dospělých, kteří dlouhodobě užívají TA. Naopak, riziko se zdá být nižší u AA, přičemž meta-analýza zjistila roční incidenci 2,6 %.

Riziko vzniku tardivní dyskineze může být zvýšeno řadou faktorů, včetně vyššího věku, ženského pohlaví (zejména u žen po menopauze), poruch nálady, zneužívání alkoholu či jiných návykových látek, vývojových poruch, cukrovky, kouření a užívání anticholinergních léků. Délka expozice antipsychotikům je rovněž klíčovým faktorem, přičemž kumulativní riziko se zvyšuje s délkou léčby. Je však důležité poznamenat, že pozdní dyskineze se může objevit i po krátkodobém užívání antipsychotik.Margolese HC, Ferreri F. Management of conventional antipsychotic-induced tardive dyskinesia. J Psychiatry Neurosci. 2007 Jan;32(1):72. PMID: 17245473; PMCID: PMC1764541.

Ačkoli jsou AA obecně považována za méně riziková z hlediska vzniku pozdní dyskineze, nejsou zcela bez rizika. Nedávná studie zjistila, že u pacientů s bipolární poruchou léčených AA byla prevalence pozdní dyskineze 5,1 %. Kromě toho přibližně 21 % současných uživatelů atypických antipsychotik vykazuje známky tardivní dyskineze, zatímco u pacientů užívajících typická antipsychotika je toto číslo přibližně 30 %.

Osobnost a chování Dlouhodobé užívání antipsychotik může mít výrazné negativní dopady na osobnost a chování, což bylo prokázáno několika vědeckými studiemi. Tyto účinky mohou zásadně ovlivnit kvalitu života a celkové fungování člověka. Jedním z nejvýznamnějších dopadů je narušení emočních procesů a motivace. Analýza subjektivních zkušeností uživatelů antipsychotik na internetu odhalila, že častým vedlejším účinkem různých antipsychotik je otupění emocí nebo anhedonie. Mnoho respondentů uvedlo oslabení či potlačení emocí, ztrátu zájmu a motivace, snížení kreativity a vnímané změny v osobnosti. V jedné studii uvedlo 85 % účastníků emoční otupělost, což může vést k problémům v mezilidských vztazích a celkovému zhoršení sociálního fungování. Ztráta motivace, kterou zmínilo 86 % účastníků, představuje významný problém, protože může zásadně ovlivnit osobnost člověka, potenciálně měnit jeho zájmy, cíle a způsoby sociální interakce.

Dalším významným negativním účinkem dlouhodobého užívání antipsychotik je dopad na kognitivní funkce, což může podstatně ovlivnit chování a osobnost. Mnoho lidí uvádí zpomalené myšlení (86 % účastníků v jedné studii) a obtíže se soustředěním. Tyto kognitivní dopady mohou ovlivnit rozhodovací procesy, schopnost řešit problémy a celkovou mentální flexibilitu, což jsou klíčové prvky osobnosti a chování. Mnozí jedinci popisují zkušenosti s „mentálním mlhavým stavem“ a pocity snížené duševní výkonnosti, což může vést ke změnám v jejich sebevnímání a sebevědomí, a tím i k odlišným způsobům interakce s okolím.