Kyselina 20-hydroxyikosatetraenová (systematicky kyselina 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-ikosatetraenová), zkráceně 20-HETE, je mastná kyselina, metabolit kyseliny arachidonové, s účinky na oběhovou soustavu, jako jsou vliv na tok krve do orgánů, přenos sodíku a tekutin do ledvin, a remodelování cév. Tyto účinky působí na krevní tlak. Ztráta tvorby této látky může u lidí způsobovat některá nervová onemocněním jako například dědičnou spastickou paraplegii. Nadměrná tvorba 20-HETE podporuje rozvoj některých nádorů, například prsu.

Biosyntéza

U lidí Cytochrom P450 omegahydroxylázy, skupina ω-hydroxyláz vázaných v cytochromu P450 (CYP450) na mikrozom, metabolizují kyselinu arachidonovou omega-oxidací na 20-HETE.

Enzymy CYP450 patří do superrodiny, která u lidí zahrnuje nejméně 57 a u myší nejméně 120 enzymů; největší význam pro vytváření 20-HETE mají ve většině tkání skupiny CYP4A a CYP4F z rodiny CYP4, navíc vytvářejí také menší množství kyseliny 19-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-ikosatetraenové (19-HETE); podíl na vzniku těchto dvou kyselin však může mít též CYP2U1, CYP4F8 může přeměnit kyselinu arachidonovou na 19-HETE s minimální nebo žádnou tvorbou 20-HETE.

Tvorba 19-(R)-HETE, na rozdíl od stereoizomerní 19(S)-HETE, inhibuje účinky 20-HETE na buňky cévního endotelu.

Studie zkoumající vytváření dalších HETE působením enzymů CYP odhalila, že se vytváří oba stereoizomery 19-HETE.

K lidským ω-hydroxylázám z CYP4 patří CYP4A11, CYP4F2, a CYP4F3, přičemž největší podíl na tvorbě 20-HETE v ledvinách má CYP4F2, následuje CYP4A11.

CYP4F3 je expresován v podobě dvou různých enzymů, CYP4F3A a CYP4F3B; CYP4F3A se vyskytuje hlavně v bílých krvinkách, CYP4F3B převážně v játrech.

Lidský CYP4Z1, jehož exprese probíhá jen v několika tkáních, například prsu a vaječnících, může také přeměňovat kyselinu arachidonovou na 20-HETE. zatímco CYP4A22, dříve považovaný za enzym přispívající ke vzniku 20-HETE, je nyní považován za metabolicky nečinný. CYP2U1, jediný člen lidské skupiny CYP2U, vykazuje vysokou expresi v mozku a brzlíku, a v menší míře i v jiných tkáních, jako jsou ledviny, plíce, a srdce.

Vysoká míra exprese, oproti jiným enzymům cytochromu P450, se v nádorových buňkách objevuje i u proteinu CYP2U1; buněčná linie MCF-7, odvozená od lidského karcinomu prsu, expresuje u tohoto cytochromu mRNA.

U hlodavců a dalších živočichů U myší jsou jedinými enzymy skupiny CYP4A, které vyrábějí 20-HETE a 19-HETE, CYP4A12A a CYP4A12B; Cyp4a12a působí v ledvinách a jeho činnost je ovlivňována androgeny.

U myší se na tvorbě kyseliny 20-hydroxyikosatetraenové podílí CYP4A1, CYP4A2, CYP4A3, a CYP4A8. Rozmístění těchto enzymů v tkáních je jiné než u lidí, převod výsledků z organismů hlodavců je tak složitější.

Myší CYP2J9, krysí CYP2J3, a ovčí CYP2J přeměňují kyselinu arachidonovou převážně na 19-hydroxyikosatetraenovou, ale z menší části též na 20-hydroxyikosatetraenovou, u ovcí také na 18-hydroxyikosatetraenovou; lidský CYP2J2 ovšem působí jako epoxygenáza a metabolizuje kyselinu arachidonovou na epoxidové produkty.

Faktory ovlivňující tvorbu Stimulovat buňky a tkáně ke tvorbě 20-HETE in vitro a in vivo může několik látek, obzvláště silnými jsou v tomto ohledu androgeny. K dalším stimulátorům patří vazokonstrikční látky, angiotenzin II, endoteliny, a alfa-adrenergní sloučeniny (například norepinepfrin).

Oxid dusnatý, oxid uhelnatý, a superoxidy inhibují tvorbu 20-HETE navazováním na hem na vazebných místech enzymů vytvářejících 20-HETE.

Léčiva, která jsou substráty UDP-glukuronosyltransferáz metabolizujících kyselinu 20-hydroxyikosatetraenovou, například nesteroidní antiflogistika, opioidy, gemfibrozil, furosemid, propanol, a inhibitory cyklooxygenázy-2, mohou mít jako vedlejší účinky zvýšení hladin 20-HETE.

Syntézu kyseliny 20-hydroxyikosatetraenové tlumí rovněž mnohé analogy mastných kyselin, které se vratně navazují na enzymy CYP na vazebných místech kyseliny arachidonové.

Metabolismus Hlavním způsobem odbourávání kyseliny 20-hydroxyikosatetraenové je u lidí pravděpodobně glukuronidace působením UDP-glukuronosyltransferáz.

20-HETE může být metabolizována i jinými způsoby. Krevní destičky i jiné lidské tkáně ji působením cyklooxygenáz přeměňují na 20-hydroxylované analogy prostaglandinu G2, tromboxanu A2, tromboxanu B2 a na kyselinu 11(R)-hydroperoxy-20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-ikosatetraenovou, která je následně redukována na kyselinu 11,20-dihydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-ikosatetraenoic acid; působením 12-lipoxygenázy vzniká z 20-HETE kyselina 12(S)-hydroperoxy-20-hydroxy-5Z,8Z,11E,14Z-ikosatetraenová, posléze redukovaná na kyselinu 12,20-dihydroxy-5Z,8Z,11E,14Z-ikosatetraenovou. (Chiralita hydroperoxylových a hydroxylových skupin v polohách 11 a 12 byla předpovězena na základě studií chirality metabolitů kyseliny arachidonové vytvářených těmito enzymy.).

Protože prostaglandinové a tromboxanové metabolity 20-HETE nemají stimulační účinky na krevní destičky a protože 12-hydroxylované a 11-hydroxylované metabolity 20-HETE bývají také neaktivní, tak se předpokládá, že se dráhy, které je vytvářejí, podílí na deaktivačních účincích 20-HETE vůči krevním destičkám; 20-hydroxyprostaglandinové metabolity ale mohou u krys zužovat aortu a zvyšovat tak krevní tlak.

Kultivované buňky hladké svaloviny a endotelu vlásečnic z myších mozků oxidují kyselinu 20-hydroxyikosatetraenovou na její 20-karboxylovaný analog, kyselinu 20-karboxy- 5Z,8Z,11Z,14Z-ikosatetraenvou, poté na kyselinu 18-karboxy-5Z,8Z,10Z,14Z-oktadekatetraenovou, jež následně podléhá další beta-oxidaci a zkrácení řetězce na kyselinu 16-karboxy-5Z,8Z,10E-hexadekatetraenovou.

Tyto metabolické dráhy se také podílejí na deaktivaci 20-HETE, i když úvodní produkt, 20-karboxy-HETE, v prasečích srdcích rozšiřuje cévy a může tak tlumit vazokonstrikční účinky 20-HETE. Buňky endotelu koronárních tepen izolované z prasat zabudovávaly 20-HETE do fosfolipidů převážně na polohy sn-2, a to procesem závislým na koenzymu A. Podobné metabolické dráhy se předpokládají i u lidí.

Ostatní účinky 20-HETE aktivuje myší a lidské receptorové kationtové kanály TRPV1, označované také jako kapsaicinový receptor a vaniloidový receptor 1, a jejich prostřednictvím kultivované myší gangliové buňky.

Shlukování krevních destiček 20-HETE inhibuje shlukování lidských krevních destiček, kde „soutěží“ s kyselinou arachidonovou o vazebná místa enzymů vytvářejících prostaglandin H2 a tromboxan A2. Tyto látky vznikají jako odpověď na stimulaci krevních destiček a fungují prostřednictvím ovlivňování tromboxanového receptoru. Destičky metabolizují 20-HETE na 20-hydroxylované analogy prostaglandinu H2 a tromboxanu A2, látky v krevních destičkách neaktivní, a vytvářejí méně prostaglandinů a tromboxanů odvozených od kyseliny arachidonové. Rovněž samotná 20-HETE tlumí interakce metabolitů prostaglandinů a tromboxanů s tromboxanovým receptorem. Na tlumení shlukování krevních destiček se podílí jak nahrazování prostaglandinu a tromboxanu neaktivními produkty, tak i zablokování tromboxanového receptoru A2.

Metabolický syndrom V jedné studii měli pacienti s metabolickým syndromem zvýšené hladiny kyseliny 20-hydroxyikosatetraenové v krevní plazmě a v moči.

Reference

hydroxyikosatetraenová, 20 hydroxyikosatetraenová, 20 Kategorie:Eikosanoidy