Cytochrom P450 omegahydroxylázy, též označované jako cytochrom P450 ω-hydroxylázy, CYP450 omegahydroxylázy, CYP450 ω-hydroxylázy, CYP omega hydroxylázy, CYP ω-hydroxylázy, omega-hydroxylázy mastných kyselin, cytochrom P450 monooxygenázy, a monooxygenázy mastných kyselin, jsou enzymy cytochromu P450 katalyzující navazování hydroxylových skupin na mastné kyseliny. CYP omega hydroxylázy se často označují jako monoxygenázy; monooxygenázy jsou enzymy CYP450, které navazují hydroxyly na různé substráty, například léčiva nebo cholesteroly – CYP450 omegahydroxylázy jsou skupinou monooxygenáz schopných hydroxylovat mastné kyseliny. Jsou důležité pro rozklad i tvorbu mediátorů odvozených od mastných kyselin, které vyvolávají autokrinní signalizaci uvnitř buněk, kde vznikají, případně parakrinní signalizaci u okolních buněk, čímž regulují stavy a procesy jako například krevní tlak a záněty.
Působení Omega oxygenázy metabolizují mastné kyseliny (RH) připojováním hydroxylových skupin (OH) na koncové (nejvzdálenější od karboxylových skupin) uhlíky; při takové reakci se dva atomy molekulového kyslíku (O2) zredukují na jeden hydroxyl a jednu molekulu vody (H2O) za současné oxidace NADH nebo NADPH.
RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+
Funkce Enzymů superrodiny CYP450 je u člověka známo 57; šest skupin této superrodiny, konkrétně CYP4A, CYP4B, CYP4F, CYP4V, CYP4X, a CYP4z, vykazuje ω-hydroxylázové účinky. Jako ω-hydroxyláza může také fungovat CYP2U1.
CYP ω-hydroxylázy lze podle substrátů a souvisejících funkcí rozdělit do několika skupin:
CYP4B1, jediný člen skupiny CYP4B, přednostně provádí ω-oxidace mastných kyselin s krátkými řetězci, tedy těch s nanejvýš 9 atomy uhlíku; u lidí byla v jeho případě zjištěna výrazně slabší exprese než u jiných zkoumaných savců. Produkty ω-hydroxylace se přeměňují na acylované deriváty karnitinu a jsou přesunovány do mitochondrií, kde následuje beta oxidace. CYP4A11, enzym skupiny CYP4A, převážně ω-hydroxyluje mastné kyseliny se středně dlouhými řetězci, tedy ty s 10-16 uhlíky; podobně se chovají také CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B, CYP4F11, CYP4V2, a CYP4Z1. Po ω-hydroxylaci se tvoří acylkarnitiny, po přesunu do mitochondrií podléhající poslednímu kroku beta-oxidace. Enzymy skupiny CYP4F, tedy CYPA11, CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B, a CYP4F11, a mimo tuto skupinu též CYP2U1, ω-hydroxylují kyseliny s dlouhými řetězci, tedy 18 a 20 atomy uhlíku. Hydroxylované mastné kyseliny jsou poté metabolizovány alkoholdehydrogenázou, aldehyddehydrogenázou, a dikarboxylyl CoA syntetázou, za vzniku dikarboxylových kyselin navázaných na koenzym A; v této podobě se přesouvají do peroxizomů, kde mohou být zkráceny, nebo (jako acylkarnitiny i jako volné kyseliny), přesunuty do mitochondrií k dokončení beta-oxidace. Produkty se zkrácenými řetězci mohou být přeměněny na fosfolipidy, triacylglyceroly, či cholesterylestery. Enzymy ze skupiny CYP4F, tedy CYP4F2 a CYP4F3B, ω-hydroxylují mastné kyseliny s velmi dlouhými řetězci, tedy ty, jež mají 22 až 26 atomů uhlíku. Hydroxylované mastné kyseliny jsou poté metabolizovány alkoholdehydrogenázou, aldehyddehydrogenázou, a dikarboxylyl CoA syntetázou, za vzniku dikarboxylových kyselin navázaných na koenzym A; v této podobě se přesouvají do peroxizomů, kde mohou být zkráceny, nebo (jako acylkarnitiny i jako volné kyseliny), přesunuty do mitochondrií k dokončení beta-oxidace. Produkty se zkrácenými řetězci mohou být přeměněny na fosfolipidy, triacylglyceroly, či cholesterylestery. CYP4F22 ω-hydroxyluje mastné kyseliny s extrémně dlouhými řetězci, tedy obsahujícími 28 nebo více uhlíků. Omega-hydroxylace těchto kyselin jsou důležité pro schopnost kůže bránit průchodu vody; deaktivující mutace CYP4F22 jsou spojovány s lamelární ichtyózou. CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B, a CYP4F11 ω-hydroxylují leukotrien B4 a pravděpodobně také kyselinu 5-hydroxyikosatetraenovou a kyselinu 5-oxo-ikosatetraenovou; tyto hydroxyly omezují stimulační účinky těchto metabolitů kyseliny arachidonové vůči buňkám řídícím záněty a alergické reakce. Nejméně jeden z těchto enzymů rovněž omega-hydroxyluje kyselinu 12-hydroxyikosatetraenovou, lipoxiny, hepoxiliny, a acylceramidy a může tak omezovat jejich biologické účinky; 20-hydroxylovaný metabolit kyseliny 12-hydroxyikosatetraenové je ale stále schopen vyvolávat zužování koronárních tepen. CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3B, CYP4F11, CYP4F12, CYP4V2, CYP2U1, an pravděpodobně i CYP4Z1, metabolizují kyselinu arachidonovou na kyselinu 20-hydroxyikosatetraenovou. Podle studií na zvířecích a lidských tkáních přispívá tvorba této kyseliny prostřednictvím CYP k řízení krevního tlaku, růstu některých nádorů, a k metabolickému syndromu; genetické studie naznačují její podíl na prevenci vysokého krevního tlaku, cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, av případě CYP2U1 také na dědičné spastické paraplegii. Některé nebo všechny tyto CYP mohou také omega-hydroxylovat kyselinu ikosapentaenovou a dokosahexaenovou; vzniklé hydroxykyseliny stimulují peroxizomovým proliferátorem aktivovaný receptor alfa.
Možná využití Nemoci související se záněty jsou ovlivňovány nerovnováhou mezi prozánětlivými a protizánětlivými mediátory. Eikosanoidy vytvářené působením CYP ω-hydroxyláz mohou působit jak jako prozánětlivé, tak i jako protizánětlivé látky; například kyselina 20-hydroxyikosatetraenová podporuje záněty aktivací buněk endotelu a spuštěním tvorby cytokinů. Nadměrné působení CYP ω-hydroxyláz tak může být spojeno s řadou zánětlivých onemocnění; k jejich léčbě je možné použít řízení těchto enzymů.
Reference
Kategorie:Oxidoreduktázy omegahydroxyláza Kategorie:Integrální membránové proteiny