La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT, del inglés Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia), también conocida como Enfermedad de Osler-Weber-Rendu, es un trastorno genético que conduce a la formación anormal de los vasos sanguíneos en la piel, las mucosas, y a menudo en órganos tales como los pulmones, el hígado y el cerebro.
Todo ello puede conducir a hemorragias nasales, sangrado del tracto digestivo agudo y crónico, y diversos problemas debido a la afectación de otros órganos. El tratamiento se centra en la reducción del sangrado de las lesiones de los vasos sanguíneos, y a veces cirugía u otras intervenciones dirigidas a eliminar las malformaciones arteriovenosas (MAV) de órganos. El sangrado crónico a menudo requiere de suplementos de hierro y, a veces las transfusiones de sangre. La HHT se transmite de forma autosómica dominante, y se produce en uno de cada 5000 personas.
La enfermedad lleva el nombre de Sir William Osler, Henri Jules Louis Marie Rendu y Frederick Parkes Weber, quienes la describieron a finales del y principios del .
Signos y síntomas Telangiectasias Las telangiectasias pueden ocurrir en la piel y la mucosa revestimiento de la nariz y el tracto gastrointestinal. El problema más común es la epistaxis (sangrado nasal), que ocurre con frecuencia en la infancia y afecta a aproximadamente el 90-95 % de las personas con HHT. Las lesiones en la piel y en la boca sangran con menos frecuencia, pero pueden considerarse cosméticamente desagradables y afectan a alrededor del 80 %. Las lesiones cutáneas particularmente ocurren en los labios, la nariz y los dedos, y en la piel de la cara en áreas expuestas al sol. Aparecen de repente, y aumentan con el tiempo.
Alrededor del 20 % se ven afectados por lesiones sintomáticas del tubo digestivo, aunque un porcentaje más alto tienen lesiones que no causan síntomas. Estas lesiones pueden sangrar intermitentemente, lo que rara vez es suficientemente importante como para ser notado (en forma de vómitos con sangre o heces de color negro), pero con el tiempo puede conducir a la disminución de hierro en el cuerpo, dando lugar a anemia por deficiencia de hierro.
Malformación arteriovenosa Malformación arteriovenosa (MVA, malformaciones vasculares más grandes) se producen en los órganos más grandes, predominantemente los pulmones (50 %), el hígado (30-70 %) y el cerebro (10 %), con una proporción muy pequeña (<1 %) que tiene las MAV en la médula espinal.
Las malformaciones vasculares en los pulmones pueden causar una serie de problemas. Los pulmones normalmente "filtran" las bacterias y los coágulos de sangre de la circulación sanguínea; MAV eluden la red capilar de los pulmones y permitir que éstos migren hacia el cerebro, donde las bacterias pueden causar un absceso cerebral y coágulos de sangre pueden conducir a accidentes cerebrovasculares. HHT es la causa más común de malformaciones arteriovenosas pulmonares: entre todas las personas encuentran para tener malformaciones arteriovenosas pulmonares, el 70-80 % se deben a HHT. Sangrado de las MAV pulmonares es relativamente poco común, pero puede causar hemoptisis (tos con sangre) o hemotórax (acumulación de sangre en la cavidad torácica). Las malformaciones vasculares grandes en el pulmón permiten sangre pobre en oxígeno desde el ventrículo derecho a pasar por alto los alvéolos, lo que significa que la sangre no tiene un oportunidad de absorber oxígeno fresco. Esto puede conducir a la falta de aire. Las grandes MAV pueden llevar a platipnea, dificultad en la respiración que es más marcada al sentarse frente al acostarse,.. Esto probablemente refleja los cambios en el flujo sanguíneo asociadas con la posición. Muy grande MAV causan una marcada incapacidad para absorber oxígeno, que puede ser observado por cianosis (coloración azulada de los labios y la piel), discotecas de las uñas de las manos (a menudo se encuentran en los niveles crónicamente bajos de oxígeno), y un zumbido sobre la parte afectada del pulmón detectables por el estetoscopio.
Los síntomas producidos por las MAV en el hígado dependen del tipo de conexión anormal que se forman entre los vasos sanguíneos. Si la conexión es entre las arterias y las venas, una gran cantidad de sangre que pasa por los órganos del cuerpo, para el cual el corazón compensa mediante el aumento del gasto cardíaco. Insuficiencia cardiaca congestiva Eventualmente desarrolla ("alta salida de insuficiencia cardiaca"), con falta de aliento y la hinchazón de las piernas, entre otros problemas. Si la MAV crea una conexión entre la vena porta y los vasos sanguíneos del hígado, el resultado puede ser la hipertensión portal (aumento de la presión de la vena porta), en la que se forman vasos sanguíneos colaterales en el esófago (varices esofágicas), que pueden sangrar violentamente, por otro lado, el aumento de la presión puede dar lugar a la acumulación de fluido en la cavidad abdominal (ascitis). Si el flujo dentro de la MAV se encuentra en la otra dirección, la sangre venosa portal fluye directamente en las venas en lugar de correr a través del hígado, lo que puede conducir a la encefalopatía hepática (confusión debido a los productos de desecho portal irritantes el cerebro). En raras ocasiones, los conductos biliares se ven privados de la sangre, dando lugar a colangitis severa (inflamación de los conductos biliares). MAVs hepáticos son detectables en más del 70 % de las personas con HHT, pero solo el 10 % tienen problemas como consecuencia.
En el cerebro, las MAV ocasionalmente ejercen presión, dando lugar a dolores de cabeza. Ellos también pueden aumentar el riesgo de convulsiones, como lo haría cualquier tejido anormal en el cerebro. Por último, la hemorragia de una MAV puede conducir a una hemorragia intracerebral (sangrado en el cerebro), lo que hace que cualquiera de los síntomas de un derrame cerebral, como debilidad en una parte del cuerpo o dificultad para hablar. Si el sangrado se produce en el espacio subaracnoideo (hemorragia subaracnoidea), por lo general hay una severa, dolor de cabeza repentino y el nivel de la conciencia y, a menudo debilidad disminuyó en parte del cuerpo.
Otros problemas Una proporción muy pequeña (los afectados por mutaciones SMAD4, ver más abajo) tiene múltiples pólipos benignos en el intestino grueso, que pueden sangrar o transformar en cáncer colorrectal. Una proporción igualmente pequeña experimenta hipertensión pulmonar, un estado en el que se aumenta la presión en las arterias pulmonares, ejerciendo presión en el lado derecho del corazón y causando edema periférico (hinchazón de las piernas), desmayos y ataques de dolor en el pecho. Se ha observado que el riesgo de trombosis (especialmente la trombosis venosa, en la forma de la trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) puede ser aumentada. Existe la sospecha de que las personas con HHT pueden tener una inmunodeficiencia leve y por tanto corren un riesgo ligeramente mayor de contraer infecciones.
Genética Genes asociados: GDF2 SMAD4 ACVRL1 ENG
miniatura|La Enfermedad de Rendu-Osler-Weber se transmite con un patrón autosómico dominante La telangiectasia hemorrágica hereditaria tiene un patrón de herencia autosómico dominante.
HHT es un trastorno genético por definición. Se hereda de forma autosómica dominante, lo que significa que una persona afectada lleva un gen anormal, con un 50 % de probabilidades de transmitir el gen a sus descendientes. Las personas con síntomas de HHT que no tienen familiares con la enfermedad pueden tener una nueva mutación. Parece que lleva dos copias anormales del gen no es compatible con la vida, y por lo tanto no se han descrito los homocigotos.
Se reconocen cinco tipos genéticos de HHT. De éstos, tres han sido relacionados con determinados genes, mientras que los dos restantes han sido actualmente sólo asociado a un determinado lugar. Más de 80 % de todos los casos de HHT se deben a mutaciones en cualquiera ENG o ACVRL1. Se sabe que un total de más de 600 mutaciones diferentes. No es probable que sea un predominio de cualquiera de los tipos en poblaciones particulares, pero los datos son contradictorios. MADH4 mutaciones, que causan poliposis colónica además de HHT, comprenden de alrededor de 2 % de las mutaciones causantes de enfermedades. Aparte de MADH4, no está claro si las mutaciones en ENG y ACVRL1 conducir a síntomas particulares, aunque algunos informes sugieren que las mutaciones ENG son más propensos a causar problemas en los pulmones, mientras que ACVRL1 mutaciones pueden causar más problemas en el hígado, y la hipertensión pulmonar puede ser un problema particular en las personas con mutaciones ACVRL1. Las personas con exactamente las mismas mutaciones pueden tener diferente naturaleza y la gravedad de los síntomas, lo que sugiere que los genes adicionales u otros factores de riesgo pueden determinar la velocidad a la que las lesiones se desarrollan; estos aún no han sido identificados.
Nombre OMIM Gen Locus Descripción HHT1 187300 ENG 9q34.1 códigos ENG para endoglina, un receptor de TGF-β1 (factor de crecimiento transformante beta 1) y TGF-β3, el ligamiento genético se identificó en 1994. Se ha observado una alta proporción de mutaciones de desplazamiento del marco. Prácticamente todas las mutaciones se producen en la parte extracelular de la proteína (la parte que se encuentra en la superficie de la célula).
HHT ACVRL1 12q11-q14 ACVRL1 códigos para Alk-1 (receptor de activina-quinasa 1), un receptor de TGF-β1; ligamiento genético fue identificado en 1996.
HHT Desconocido 5q31 función desconocida, varillaje identificado en 2005.
HHT Desconocida 7p14. Función desconocida, la vinculación identificado en 2006.
JPHT MADH4 18q21.1 MADH4 códigos para SMAD4, una proteína de señalización intracelular de los receptores de la superfamilia TGF. Las mutaciones en este gen causa HHT y la poliposis juvenil. Vinculación fue identificado en 2004. Las mutaciones principalmente en los exones 8-11, a menudo de novo (recién adquirida, no hereditaria).
Fisiopatología Una representación esquemática de la ruta de señalización de TGF-β. Endoglina (amarillo) es necesaria para la señalización. El ligando (azul) se une al receptor complejo; rojo indica una proteína del receptor de tipo II, que activa un receptor de la proteína I (turquesa), tales como alqu-1, que a su vez fosforila un factor de transcripción nuclear Smad-basado (tipo verde y púrpura).
Las telangiectasias y malformaciones arteriovenosas en HHT se cree que surgen debido a cambios en la angiogénesis, el desarrollo de vasos sanguíneos de los ya existentes. El desarrollo de un nuevos vasos sanguíneos requiere la activación y migración de varios tipos de células, principalmente endotelio, músculo liso y pericitos. El mecanismo exacto por el cual las mutaciones HHT influyen en este proceso aún no está claro, y es probable que interrumpen un equilibrio entre las señales pro-y anti-angiogénica en los vasos sanguíneos. La pared de las telangiectasias es inusualmente friable, lo que explica la tendencia de estas lesiones a sangrar.